ТАХИКИНИНЫ (Tachykinins). Регуляторные пептиды

В группу тахикининов входят пептиды, имеющие сходную C-концевую последовательность [-(Phe)-Gly-Leu-Met].

Сюда относятся соединения, обозначенные как «Нейрокинины», «Нейромедины», «Бомбезины», а также оригинальные тахикинины, обнаруживаемые у амфибий, рыб и беспозвоночных животных.

Другое сходство относится к наличию общего предшественника — бета-препротахикинина.

Распределение тахикининов в тканях одного и того же организма, в первую очередь высших позвоночных, весьма разнообразно.

Столь же широк спектр их физиологической активности: сокращение гладкой мускулатуры кишечника, бронхов, зрачка глаза, медиация центральных поведенческих и гормональных процессов, высвобождение других физиологически активных веществ, периферическая ноцицепция. Функциональное разнообразие тахикининов связано с их взаимодействием с другими физиологически активными веществами, как пептидной (бетаэндорфин, нейропептид Y, ген-кальцитониновый пептидCGRP), так и непептидной природы — допамином, интерлейкинами и др. Существенным в рассмотрении этой группы пептидов оказалось выявление сложной системы тахи-/нейрокининовых рецепторов (NK1, NK2, NK3) и их подтипов.

ВЕЩЕСТВО Р (Substance P).

H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-NH2.

Вещество Р — один из наиболее известных пептидов, открытый в 1931 году (Euler, Gaddum /J Physiol [Lond] 1931;72:74). По структуре и многим функциональным признакам вещество Р следует отнести к группе тахикининов: последовательность -(Phe)-Gly-Leu-Met, родственные признаки структуры предшественников, общая система рецепторов, а также сходный спектр физиологических функций. Из мозга крупного рогатого скота с использованием кДНКтехнологии получены три предшественника вещества Р. Aльфа-препротахикинин содержит единственную копию вещества Р, тогда как бета-препротахикинин, помимо вещества Р, включает в свою структуру последовательность нейрокинина, А и нейропептида К.

Вещество Р обладает широким спектром физиологической активности: изменение артериального давления крови, капиллярной проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, секретогенное действие, высвобождение пролактина и пищеварительных гормонов.

Чрезвычайно широко участие вещества Р и его аналогов в регуляции центральных процессов — порога болевого воздействия, обучения, сна, устойчивости к стрессу. Вещество Р — медиатор сенсорной информации. Его рилизинг выявлен в дорзальных ядрах рогов спинного мозга и связан с проявлениями болевой чувствительности. В хромаффинных клетках надпочечников вещество Р модулирует вызванную никотином десенситизацию и рилизинг катехоламинов. Гибридизационной гистохимией in situ исследовано распределение генов вещества Р и нейрокинина B в гипоталамусе и базальной части переднего мозга человека.

В головном мозге вещество Р участвует в процессах, связанных с функцией допамина. При унилатеральном повреждении допаминергических волокон в субрегионах nucleus accumbens выявлено снижение экспрессии мРНК, участвующей в синтезе вещества Р, а также энкефалинов и динорфина. При болезни Паркинсона снижено количество SP-чувствительных рецепторов в putamen и globus pallidus.

[Nle11]-Вещество Р.

H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Nle-NH2.

Аналог вещества Р с высокой биологической активностью.

[Sar9,Met (O2)11]-Вещество Р.

H-Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Sar-Leu-Met (O2)NH2.

Высоко активный и селективный агонист NK-1 рецепторов.

АНТАГОНИСТЫ ВЕЩЕСТВА Р.

[D-Arg1,D-Phe5,D-Trp7,9,Leu11]-Вещество Р.

H-D-Arg-Pro-Lys-Pro-D-Phe-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NH2.

Антагонист рецепторов вещества Р и бомбезина.

[D-Arg1,D-Pro2,D-Trp7,9,Leu11]-Вещество P.

H-D-Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Phe-D-Trp-Leu-Leu-NH2.

Ингибитор спинальных рефлексов, вызываемых веществом Р у новорожденных крыс.

[D-Pro4,D-Trp7,9,10,Val8]-Вещество Р [4−11].

H-D-Pro-Gln-Gln-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Met-NH2.

Антагонист вещества Р в центральной и периферической нервной системе, созданный на основе фрагмента SP[4−11].

Сендид (Sendide).

[Tyr6,D-Phe7,D-His9]-Вещество Р[6−11].

Cелективный длительного действия антагонист NK-1 тахикининовых рецепторов. Блокирует поведенческие реакции, вызванные веществом P, физалемином и септидом у мышей.

НЕЙРОМЕДИНЫ (Neuromedins) / НЕЙРОКИНИНЫ (Neurokinins).

Группа пептидов, впервые выделенная из спинного мозга свиньи. В группу нейромединов входят: кассинино-подобные тахикинины NMK и NML; бомбезин-подобные NMB, NMB-30, NMB-32 и NMC, нейротензин-подобный NMN, а также структурно отдельные NMU и NMU-8. Пептид NML, именуемый так же, как субстанция К, нейрокинин А, или нейрокининальфа, происходит из общего с веществом Р белкового предшественника. Частично установлена локализация этих и других нейромединов в нейрональных тканях. Подобно веществу Р нейромедины NMK и NML влияют на сокращение гладкой мускулатуры, АД, васкулярную проницаемость, а также участвуют в нейротрансмиссии. Однако они имеют отличное от SP распределение в структурах ЦНС и специфические рецепторы (Ктипа).

Нейромедин N (Neuromedin N).

H-Lys-Ile-Pro-Tyr-Ile-Leu-OH.

Нейротензин-подобный пептид. Выделен из спинного мозга свиньи. Сокращает гладкую мускулатуру (препарат подвздошной кишки морской свинки) и вызывает гипотензию у крыс.

Нейрокинин, А (Neurokinin A, Substance K, Neurokinin-?, Neuromedin L).

H-His-Lys-Thr-Asp-Ser-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2.

(Tyr5,D-Trp6,8,9,Arg-NH2/10)-Neurokinin A[4−10].

H-Asp-Tyr-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Arg-NH2.

Антагонист NK-2A-подтипа рецепторов; блокирует вызванное нейрокинином, А облегчение ноцицептивного флексорного рефлекса у крыс.

Нейрокинин В (Neurokinin B, Neuromedin K, Neurokinin-beta).

H-Asp-Met-His-Asp-Phe-Phe-Val-Gly-Leu-Met-NH2.

[?-Ala8]-Нейрокинин А[4−10] H-Asp-Ser-Phe-Val-betaAla-Leu-Met-NH2.

Селективный агонист NК-2 рецепторов.

[Tyr5,D-Trp6,8,9,Arg10]-Нейрокинин, А [4−10].

H-Asp-Tyr-D-Trp-Val-D-Trp-D-Trp-Arg-NH2.

Селективный антагонист NК-2 тахикининовых рецепторов.

БОМБЕЗИН (Bombesin).

Pyr-Gln-Arg-Leu-Gly-Asn-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-Leu-Met-NH2.

Впервые выделен из кожи амфибий. Регулятор гипоталамо-гипофиз-адреналовой «оси»: инъекция пептида в желудочки мозга увеличивает в крови содержание АКТГ, кортикостерона, адреналина и глюкозы. Эффекты бомбезина сопряжены с активностью кортиколиберина. Обладает биологической активностью в гастроинтестинальном тракте как индуктор секреции поджелудочной железы.

При цереброспинальной инъекции тормозит секрецию кислоты в желудке, а также гастрина и гистамина. Локализация бомбезина в ЦНС относится к структурам ядер гипоталамуса (паравентрикулярное ядро, преоптическая зона и передний гипоталамус), а также в зоне Т9-Т10 спинного мозга. Вазоконстрикторные эффекты. Эффективный терморегулятор. Участвует в аутокринной стимуляции пролиферации клеток и роста малых раковых клеток легких. Ip инъекции бомбезина снижают потребление этанола у алкоголь-зависимой линии крыс.

См: Kulkosky P. et al./ Bombesin reduces alcohol choice in nutritive expectancy and limitedaccess procedures. Alcohol 1992;9(2):123−127;

Kent P. et al./ Bombesin-induced HPA and sympathetic activation requires CRH receptors.

Peptides 2001;22(1):57−65;

Martinez V, Tache Y./ Bombesin and the brain-gut axis. Peptides 2000; 21(11):1617−1625;