Введение. 
Методы биологического лечения ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит (РА) представляет собой заболевание, в изучение и терапию которого вовлечено большинство основных общемедицинских проблем — закономерности развития иммунитета, аутоиммунные реакции, воспаление, медицинская генетика, остеопороз и др. Поэтому успехи в данных сферах медицины и в исследованиях РА как конкретной нозологической единицы оказывают взаимное положительное влияние. В частности, крупный прогресс в расшифровке общих закономерностей иммунных реакций и в установлении важнейшей роли цитокинов обусловил принципиальные достижения в лечении РА, достигнутые за последние годы. В основе этих достижений лежит вмешательство в главные звенья патогенеза заболевания, что приводит к торможению основного патологического процесса при РАаутоиммунного воспаления. При этом исследователи не только использовали естественные биологические системы в качестве объектов воздействия, но и имитировали эти системы для создания средств терапии. Не случайно этот новый подход к лечению РА в конце XX века получил название биологической терапии.

Термины «биологическая терапия» или «методы биологической терапии» в ревматологии начали применяться недавно и еще не имеют пока унифицированного определения. Мы полагаем, что их можно определить как использование в терапевтических целях активных веществ и механизмов, которые играют существенную роль в естественном функционировании основных биологических систем организма, — антител, цитокинов, клеточных рецепторов, их антагонистов и т. д.

Установление важной патогенетической роли определенных субпопуляций иммунокомпетентных клеток и особенно цитокинов в развитии РА привело к стремлению использовать эти клетки и цитокины в качестве перспективных «мишеней» для антиревматической терапии. Основным преимуществом подобного подхода по сравнению со всеми предыдущими является максимальная избирательность воздействия на иммунную систему, позволяющая устранить лишь одно необходимое звено в патогенетической цепи, не влияя (или почти не влияя) при этом на клетки других органов и систем (как при назначении классических иммунодепрессантов). Главными инструментами биологической терапии оказались специфические антитела (особенно моноклональные), направленные против конкретных клеток и цитокинов, а также созданные генно-инженерными методами цитокиновые рецепторы и их антагонисты. Биологические методы в лечении РА активно изучаются только в последние годы, и их место в антиревматической терапии окончательно еще не определено. В то же время полученные результаты уже теперь наметили перспективы принципиально новых высоко эффективных методов лечения и в значительной степени проверили правильность исходных теоретических представлений о патогенезе РА.

Наиболее широкое признание среди методов биологического лечения РА в наши дни нашла антицитокиновая терапия и прежде всегонейтрализация фактора некроза опухоли альфа (ФНО-а), роль которого в патогенезе этого заболевания не вызывает сомнений /97,106,185/. Использование данного принципа лечения позволило добиться результатов, значительно превосходящих результаты назначения классических базисных средств. Два соответствующих препаратаинфликсимаб и этанерцепт были первыми среди антицитокинов, разрешенных в Европе и США для применения в медицинской практике /178,186,202. Внедрение в клиническую практику моноклональных антител к ФНО-а рассматривается как одно из наиболее крупных достижений в лечении РА за последнее десятилетие /9−12,15/. ревматоидный артрит терапия конгресс Одним из направлений нашего исследования был анализ терапевтического эффекта нейтрализации ФНО-а у категории наиболее серьезных больных РА, резистентных к предшествующей терапии метотрексатом. При этом, помимо оценки собственно клинического лечебного действия анти-ФНО-а, нас особенно интересовало соотношение его прямого противовоспалительного, иммунодепрессивного и антидеструктивного эффектов, а также зависимость результатов от уровня ФНО-а в сыворотке крови. Эта сторона применения препаратов, тормозящих функцию ФНО-а, в литературе ранее специально не освещалась, и по данному вопросу существуют прямо противоположные мнения.

Очень многие аспекты биологической терапии остаются до последнего времени мало изученными, и ряд положений с течением времени пересматривается. В частности, кроме ранее известной роли ФНО-а, было установлено существенное самостоятельное значение интерлейкина (ИЛ)-1 не только для развития ревматоидного синовита, но и особенно для возникновения суставной деструкции, во многом определяющей исходы РА. В ряде работ показано, что разрушение кости и суставного хряща зависят в большей степени от действия ИЛ-1, чем от влияния ФНО-а /77,85,105/.

Анализ многочисленных современных данных о функциях цитокинов привел нас к выводу о недооценке роли интерферонов (ИФ) и прежде всего ИФ-гамма (ИФ-у) в развитии аутоиммунных заболеваний, в том числе РА. В экспериментальных условиях важнейшая роль этого цитокина в патогенезе иммунных и аутоиммунных реакций была определенно доказана, и поэтому мы считали, что его нейтрализация может оказаться перспективным подходом для лечения аутоиммунных заболеваний, включая РА. Разработка и проверка этой концепции явилась одной из главных целей настоящей работы.

Еще одним аспектом биологической терапии РА является попытка блокирования функций главной иммунокомпетентной клетки — CD4+ Т-лимфоцита с помощью соответствующих моноклональных антител. После первых отчетов о бесспорно положительных результатах появились сообщения об отсутствии достоверного клинического улучшения. Нам представлялось целесообразным проверить, возможно ли использовать этот же принцип терапии с помощью усовершенствования анти-СБ4 моноклональных антител за счет увеличения в их структуре доли человеческого белка и направленности против нового эпитопа молекулы CD4. Применение таких антител представляло принципиальный интерес, поскольку в отличие от использовавшихся ранее они нейтрализовали функцию соответствующих Т-лимфоцитов, не приводя к их распаду. Тем самым появлялась возможность избежать серьезных побочных реакций (прежде всего лихорадочных), обычно сопутствующих быстрой гибели больших количеств клеток крови. Поэтому данный вариант биологической терапии был специально проанализирован в нашей работе.