Средства, регулирующие гастродуоденальную моторику

Воздействие на гастродуоденальную моторику может осуществляться в двух направлениях: гипокинетическом и гииер (про)кинетическом.

На этом основании препараты, рассматриваемые в данном разделе, можно было бы разделить на 2 группы. Но однозначная направленность действия присуща только спаз.молитикам. Что касаеюя aural онистов дофамина, ю их эффект скорее можно назвать регулирующим, так как, наряду с гиперкинетическим влиянием на нижний сфинктер пищевода, они могут оказывать расслабляющее действие на иилорический сфинктер.

Спазмолитические средства. Применение спазмолнтиков в гастроэнтерологии является одним из самых универсальных фармакотераневтических приемов, направленных на устранение не только гастродуоденальной гиперкинезии, но и спастических явлении по ходу всего пищеварительного тракта, а также желчного пузыря и желчных протоков.

По механизму действия спазмолитики делятся на 3 группы:

нейротропные, миотропные и смешанного действия.

К нейротропным относятся неселективные холинолитики преимущественно периферического действия. Из отечественных препаратов наиболее эффективен хлорозил, сочетающий спазмолитическую активность с выраженным антисекреторным действием. Однако он еще не вышел на фармакологический рынок. От метацина он отличается большей продолжительностью действия. Различные зарубежные фармацевтические фирмы выпускают большое количество холинолитиков подобного рода (их перечень можно найти в нашей монографии «Холинолитические и адреноблокирующие средства в клинике внутренних болезней», 1978). Из них наиболее близок хлорозилу препарат антренил (оксифенония бромид).

Метацин не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому лучше переносится, чем атропин. Однако ему свойствен общий недостаток синтетических холинолитиков — низкая биоусвояемость при пероральном приеме. В силу этого в дозе 5 мг внутрь метацин действует намного слабее парентерального введения его в дозе 1 мг. Между тем в последнем случае он оказывает антиспастический эффект, даже превосходящий таковой 1 мг атропина. В силу сказанного метацин более всего полезен для устранения острых спастических болей путем внутримышечного или внутривенного введения 1−2 мл 0,1% раствора. Заметим и то, что высшая доза метацина для приема внутрь — 5 мг — явно занижена.

Хлорозил, помимо большей продолжительности действия, выгодно отличается от метацина лучшей биоусвояемостью, а также более выраженным антисекреторным эффектом. При парентеральном введении в дозе 1 мг хлорозил по способности подавлять желудочное кислотовыделение превосходит не только метацин, но и атропин [ГОЛИКОП С. Н., 978].

Атропин остается наиболее широко используемым холинолитиком. Его преимуществом является почти полное всасывание в пищеварительном тракте, что обеспечивает выраженный антисекреторный и спазмолитический эффект при приеме внутрь. В то же время атропин наделен излишне широким спектром активности, что служит источником различных побочных явлений, особенно у женщин и лиц старших возрастных групп.

Оказывая выраженное антисекреторное действие, упомянутые холинолитики, казалось бы, должны быть наделены высокой противоязвенной активностью. В действительности же они оказывают преимущественно симптоматический спазмолитический эффект. Это объясняется относительной кратковременностью их антисекреторного влияния, не превышающего 2−2,5 ч, вслед за чем наступает активизация желудочного сокоотделения. Тем самым сводится на нет достигаемое его транзиторное подавление.

Холинолитическими и миотропными свойствами наделен платифиллин. Он почти не оказывает антисекреторного действия, но наделен довольно выраженной спазмолитической активностью и отличается хорошей переносимостью. Именно этими двумя сторонами объясняется довольно широкое его практическое использование.

Что касается миотропных (папавериноподобных) спазмолитиков, то и в этой группе за последнее время не произошло значительных изменений. Кроме папаверина и ношпы, которые являются производными изохинолина, выраженное миотропное спазмолитическое действие оказывает одно из производных бензофенона, вошедшее в состав баралгина, — галидор (производное циклогептана). Его можно отнести к препаратам с широким спектром спазмолитической активности.

К спазмолитикам смешанного действия относятся спазмолитин, апрофен, тифен, дипрофен и некоторые другие препараты с весьма умеренным холинолитическим и спазмолитическим действием. Большая эффективность достижима при сочетанном использовании наиболее активных холинолитиков и папаверина или ношпы, в связи с чем были предложены комбинации папаверина с платифиллином: плавефин, палюфин. Однако их эффективность не соответствует ожидаемой ввиду недостаточной дозировки миотроп ных препаратов и спазмолитика (баралгинкстон и баралгинамид) отличает также препараты баралгин и спазмалгон, ни в их состав входит анальгин, который хотя и усиливает болеутоляющий эффект этих средств, но вместе с тем обладает некоторым раздражающим действием на слизистую оболочку желудка, а кроме того, способен угнетать леикопоэз. Это ставит под сомнение целесообразность длительного назначения упомянутых средств при гастрододеиальной патологии. Примерно то же относится к содержащему анальгин беллалгину.

Миотропную активность папаверинонодобных средств в настоящее время связывают с их способностью взаимодействовать с потенциалозависимыми Са" каналами при отсутствии прямого воздействия на сократительные белки [Nobuyoshi S., 1985]. Иным механизмом спазмолитической активности наделены ксантиновые производные. Это послужило основанием для создания средств, сочетающих оба пути миотропного действия: алпгерона и силимурина, однако они еще не вошли в широкую практику.

Регуляторы гастродуоденальной моторики. Сюда относятся три препарата: метоклопрамид, домперидон и сульпирид (стр. 48). Все они являются антагонистами дофамина, который подобно норадреналину оказывает на моторику желудка тормозящее влияние. Однако наряду с общностью каждый из упомянутых препаратов наделен определенным своеобразием действия, связанным с различиями химического строения.

Антагонисты дофамина выгодно отличаются от бетанехола, однонаправленно действующих на гастродуоденальную моторику, усиливающих tohvc и перистальтику и вызывающих во многих случаях нежелательную желудочную гиперсекрецию.

Метоклопрамид (церукал, реглан) влияет в основном на триггерные зоны ствола мозга, давая здесь антидофаминовый эффект. С этим связана одна из главных сторон фармакологической активности метоклопрамида: способность устранять и предотвращать рвоту. Помимо того, метоклопрамид повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, расслабляет привратниковый жом и стимулирует пропульсивную перистальтику желудка и тонкой кишки. Его дейсгвис на толстую кишку и желчевыводящие пути неоднородно оценивается в литературе и, по мнению большинства авторов, не выражено. Назначают метоклопрамид по 10 мг 3 раза в день до еды и на ночь. Вместе с тем метоклопрамид в 5−30% случаев вызывает побочные реакции в виде одурманивания, сонливости, сухости во рту, гиперкинетодистонических явлений, которые хорошо снимаются парентеральным введением кофеина.

Домперидон в отличие от метоклопрамида не проникает через гематоэнцефалический барьер, а поэтому не вызывает побочных реакций экстрапирамидного происхождения. В связи с этим он может применяться больными, не переносящими метоклопрамида. Домнеридон повышает тонус нижнепищеводного сфинктера, усиливает пищеводную и гастродуоденальную моторику, форсирует опорожнение желудка. Он оказывает также противорвотное действие, механизм которого остается неясным [Сатоскар Р. С., Бандаркар С. Д., 1986]. Назначают домперидон по 10−20 мг 3 раза в день до еды.

Сульпирид (эглонил, догматил) наделен выраженной центральной активностью, в связи с чем используется как психотропный препарат. Оказывает некоторое нейролептическое действие, сочетающееся с антидепрессивным и стимулирующим. Он также дает противорвотный и метоклопрамидоподобный эффект. Сульпирид обычно хорошо переносится, но могут наблюдаться побочные явления: возбуждение, тремор, нарушение сна, галакторея.

Одно время сульпирид довольно широко использовался при язвенной болезни, но не оправдал возлагавшихся на него надежд. Сейчас он находит преимущественное применение при психовисце ральных желудочнокишечных синдромах. Назначают сульпирид по 50−200 мг 3 раза в день до еды.

Некоторые авторы полагают, что замещенные бензимидазолы (метоклопрамид, клебоприд) могут вмешиваться в гипоталамический контроль двигательной активности верхних отделов желудочнокишечного тракта посредством усиления холинергических механизмов, однако в этом случае препараты вводились непосредственно в мозг (перифокальная зона гипоталамуса). Эти данные представляют определенный интерес. Впрочем, и в отношении механизмов периферических эффектов соединений этой группы нет единодушного мнения. Некоторые авторы, например, склонны объяснять их действие либо блокадой пресинаптических Мхолинорецепторов, участвующих в тормозном контроле по принципу обратной связи, либо активирующим влиянием на пресинаптические серотониновые рецепторы как парциальные агонисты [hernandes A., Massingham R., 1985]. К соединениям, обладающим гиперкинетической активностью, относится цизаприд (производное цис4аминоЗметоксипиперидина), действие которого, по мнению большинства авторов, не связано с дофаминергическими рецепторами. Нельзя упускать из виду и возможность гуморального механизма, так как эффект нейротропных средств может быть опосредован участием бомбезина, которому приписывается роль физиологического регулятора опорожнения желудка.

При рассмотрении механизмов действия замещенных бензимидазолов необходимо учитывать данные о наличии в желудочнокишечном тракте двух подтипов дофаминовых рецепторов: Di и Da, причем первый сопряжен с аденилатциклазной системой, а второй — нет. Мнения авторов в отношении избирательности действия на Di и Daрецепторы расходятся. К тому же нужно иметь в виду возможность участия в дофаминовом контроле oiaад ренорецепторов. Блокатор этих рецепторов лидамидин (гидрохлорид диметилфенил3метиламидинмочевины) эффективен при нарушениях гастродуоденальной моторики.

Нами рассмотрены антагонисты дофаминовых рецепторов, однако в литературе имеются данные о возможности использования противоположно действующих веществ (агонистов дофамина). В начале 80х годов было установлено, что 2бромэргокриптин и лерготрил оказывают антиульцерогенное действие, однако природа его оставалась не ясной. В 1985 г. был получен патент на одно из производных норапорфина: (-)10,11метилендиоксиМнпропилнорапорфина, противоязвенная активность которого на модели индуцированных у крыс цистамином язв двенадцатиперстной кишки во много раз превосходит эффект циметидина. При всем интересе этого сообщения заметим, что указанный препарат еще не подвергся достаточной клинической проверке.