Риск для членов семьи в случае мутаций в мтДНК

Родители пробанда. Делеции митохондриальной ДНК, как правило, возникают de novo, и таким образом поражают только одного члена семьи, без всякого риска для других членов семьи. Делеции мтДНК могут передаваться. Повторный риск 1:24.

Точечные мутации мтДНК и дупликации могут передаваться по материнской линии.

Отец пробанда не может иметь мутации мтДНК и быть причиной болезни пробанда.

Мать пробанда обычно имеет мутации в мтДНК, может передавать их детям. Может иметь или не иметь симптомы болезни.

Сибс пробанда. Риск для сибсов зависит от генетического статуса матери. Если у матери есть мутация мтДНК, существует риск для всех сибсов наследовать ее.

Потомки пробанда. Потомки мужчин с мутацией мтДНК не имеют риска. Все потомки женщин с мутациями мтДНК имеют риск наследования этой мутации. Женщина, имеющая гетероплазмию * по точковой мутации мтДНК может передавать различное количество митохондрий с этой мутацией ее потомкам, что приводит к заметной вариабельности клинической картины среди сибсов в одной и той же семье [Poulton & Turnbull 2000]. Для мутаций T8993G, T8993C, A3243G, A8344G, и G11778A риск иметь пораженных потомков зависит от процентного уровня мутаций мтДНК в крови матери [Chinnery et al 1998; White, Collins et al 1999; Chinnery et al 2001]. Однако эти данные получены ретроспективно и не должны прямо использоваться для генетического консультирования реферат с портала медик. митохондриальный болезнь дисфункция антиоксидант.

Риск для других членов семьи пробанда зависит от генетического статуса матери пробанда. Если она имеет мутацию мтДНК, ее сибсы и она сама имеют риск заболеть.

Аутосомно-рецессивный тип наследования.

Родители пораженного ребенка являются облигатными гетерозиготами, несут один мутантный аллель, и не являются больными.

Сибсы пробанда при зачатии имеют 25% риск наследовать оба мутантных аллеля и заболеть, 50% риск наследовать один мутантный аллель и быть носителем, и 25% риск наследовать оба нормальных аллеля и быть здоровыми. Если известно, что сибсы здоровы, они имеют риск 2/3 быть носителями мутантного гена. Гетерозиготы (носители) асимптоматичны.

Потомки пробандов являются облигатными гетерозиготами Аутосомно-доминантное наследование.

Родители пробанда. Один из родителей пробанда может иметь мутантный аллель, также как пробанд, при этом иметь симптомы заболевания или не иметь их. Пробанд может иметь заболевание в результате генной мутации, возникшей de novo. Пропорция новых и унаследованных мутаций неизвестна.

Сибсы пробанда. Риск для сибсов пробанда зависит от генетического статуса родителей. Риск для сибсов пробанда равен 50%, если один из родителей имеет мутантный аллель.

Потомки пробанда имеют 50% риск наследования мутантного аллеля.

Пренатальное тестирование мутаций мтДНК затруднено из-за феномена гетероплазмии * мтДНК в клетках различного тканевого происхождения, например в клетках ворсин хориона и в клетках самого плода. Кроме того процентное соотношение мутантных мт ДНК и нормальных меняется в процессе развития эмбриона и плода и в течение жизн [Poulton et al 1998], за исключением мутаций T8993G и T8993C, не изменяющихся с течением времени [White, Shanske et al 1999]. Для них была проведена успешная пренатальная диагностика в клетках амниотической жидкости на 15−18 неделе беременности [Harding et al 1992; White, Collins et al 1999] с использованием ДНК. Такой же подход использован для аутосомно-рецессивных мутантных генов ядерной ДНК [Poulton & Turnbull 2000]. Пренатальное генетическое тестирование плода в отношении аутосомно-доминантных ядерных мутантных генов до сих пор не проведено. Возможна также преимплантационная генетическая диагностика в семьях с уже идентифицированной мутацией.

Ведение больных в основном является поддерживающим и включает раннюю диагностику и лечение сахарного диабета, сердечных нарушений, коррекцию птоза и замещение хрусталика в случае катаракты, прием коэнзима Q10, и рибофлавина больными с недостаточностью комплекса 1 и 2.

Митохондриальные болезни (МБ), в основе которых лежат нарушения метаболизма энергии, включают в себя несколько групп заболеваний. Настоящий обзор рассматривает одну из групп МБ — дефекты ферментов дыхательной цепи. Каждая клетка организма содержит от нескольких сотен до тысяч органелл — митохондрий, содержащих от 2 до 10 кольцевых молекул митохондриальной ДНК (мтДНК), способных к репликации, транскрипции и трансляции реферат с портала медик независимо от ядерной ДНК (яДНК). Митохондрия является отдельной единицей, способной к самовоспроизведению. В составе митохондрий мтДНК наследуется по материнской линии.

Одновременно в клетке могут сосуществовать нормальный (дикий) и мутантный типы мтДНК, что принято обозначать термином гетероплазмия. Оба типа мтДНК в процессе деления клетки распределяются случайным образом между дочерними клетками. Поэтому в последующих поколениях часть клеток будет обладать только нормальной мтДНК, часть — только мутантной, а третья часть — и тем и другим типом мтДНК.

Информативная плотность мтДНК высока, реферат с портала медик, а избыточность, характерная для яДНК, отсутствует. Поэтому интенсивность мутационного процесса мтДНК значительно выше, чем в яДНК, а отсутствие интронов приводит к тому, что мутации локализуются в кодирующих последовательностях мтДНК). Отсутствие гистонов и эффективной системы репарации делает мтДНК более уязвимой в отношении воздействия свободных радикалов кислорода, образующихся в процессе окислительного фосфорилирования, что является вкладом в нейродегенеративные процессы и процессы старения.

Основная функция митохондрии, производство клеточной энергии, осуществляется дыхательной цепью. Дыхательная цепь локализуется во внутренней мембране митохондрии и включает в себя пять мультиферментных комплексов (с I по Y), каждый из которых в свою очередь состоит из нескольких десятков субьединиц. Комплексы I-Y имеют двойное кодирование, поскольку часть субъединиц (меньшая), кодируется генами, локализующимися в мтДНК, тогда как большая часть субъединиц кодируется генами ядерной ДНК (яДНК). Конечным результатом окислительного фосфорилирования, происходящего в комплексах I-Y, является производство энергии — синтез АТФ. Дефекты ферментов дыхательной цепи приводят к уменьшению синтеза АТФ.

Синдром Пирсона (Pearson syndrome).

Синдром Пирсона (СП), для которого характерными признаками считают упорную сидеробластическую анемию с вакуолизацией эритроидных и миелоидных предшественников и дисфункцию поджелудочной железы, был описан Pearson в 1979 г.. Пациенты могут иметь зависимую от переливаний крови макроцитарную анемию с нейтропенией и тромбоцитопенией. Как и в случае других МБ в основе мультиорганного патологического процесса при СП лежат делеции мтДНК. Фенотип и клиническое течение определяются долей аномальной мтДНК (гетероплазмия). Биопсия скелетных мышц обнаруживает наличие характерных рваных красных волокон и другие аномалии ультраструктуры волокон.

У большинства пациентов отмечают вовлечение в патологический процесс поджелудочной железы, сочетающееся иногда с инсулинзависимым сахарным диабетом. Панкреатическая недостаточность может иметь следствием хроническую диаррею и задержку развития. В образцах поджелудочной железы, полученных аутопсией, показаны уменьшение размеров и количества островков, фиброз и ацинарная атрофия. В дальнейшем патология ЖК тракта продолжается в форме нарушения перистальтики кишечника, рвоты, гастропареза и псевдообструкции. Отмечают недостаточность функции печени, стеатоз, гемосидероз, цирроз. Посмертное исследование выявляет портальную дилятацию, фиброз, холестаз и гепатоцеллюлярный гемосидероз.

Лабораторное исследование показывает наличие лактатацидоза, комплексную органическую ацидурию, повышение содержания гемоглобина F и увеличение активности аденозиндезаминазы. В период новорожденности — гипотония, гипогликемия, тяжелый лактатацидоз в отсутствии анемии. Повышенное соотношение лактат/пируват в плазме и аномалии ОФ (oxidative phosphorilation) в лимфоцитах подтверждает митохондриальную природу болезни.

У пациентов с СП обнаруживают перестройки мтДНК, в большинстве случаев крупные делеции. Аномалии митохондриального генома были обнаружены во всех тестированных тканях, что подтверждает мультисистемность МБ. Клиническая тяжесть заболевания не зависит от количества делетированного материала и протяженности делеции мтДНК.

Большинство пациентов не достигают возраста 4-х лет. У пациентов, проживших несколько лет, в дальнейшем развиваются признаки синдрома Кернса-Сейра (Kearns-Sayre syndrome) с энцефаломиелопатической офтальмоплегией, пигментной ретинопатией и церебеллярным синдромом. Считают, что СП и синдром Кернса-Сейра имеют общий патогенетический механизм. Различие фенотипов может определяться первоначальнным количеством делетированной мтДНК и селекцией против нее в различных тканях.