Основные требования к глазным каплям

• 1. Измерение массы действующих и вспомогательных веществ;
• 2. Измерение объема (или массы) растворителя;
• 3. Растворение;
• 4. Фильтрование;
• 5. Стерилизация.
• 6. Упаковка и оформление.

Однако некоторые из операций имеют особенности. Например, вследствие того, что в условиях аптечного изготовления глазные капли готовятся в малом объеме, используется особый прием растворения и в фильтрования. Показатели качества глазных капель должны характеризовать соблюдение всех стадий их производства или изготовления в соответствии с НД, а также учитывать особенности данной лекарственной формы в связи с ее способом применения.

Формирование показателей качества глазных капель

Глазные капли должны быть стерильными. Инстилляция нестерильных глазных капель может привести к инфицированию слезной жидкости и, следовательно, ухудшению состояния больного. Кроме того, микробная контаминация приводит к нарушению химической стабильности растворов, так как под действием бактериальных ферментов инициируются различные процессы деструкции веществ в составе глазных капель. Микробная контаминация может иметь место на всех стадиях получения. При изготовлении глазных капель стерильность обеспечивается асептическими условиями и стерилизацией. Стерилизация подразумевает уничтожение микроорганизмов в растворе, что достигается тепловым, химическим или радиационным способами обработки. Однако глазные капли отпускают в многодозовой упаковке и уже после первого применения (вскрытия флакона) происходит обсеменение раствора микрофлорой. Для сохранения стерильности в период хранения и при многократном применении глазных капель ГФ разрешено применение консервантов. Это вещества, которые препятствуют росту и размножению микроорганизмов и способствуют сохранению стерильности растворов в течение всего времени применения. В промышленном производстве используется большой ассортимент консервантов: нипагин (0,05−0,25%); смесь нипагина (0,18%) и нипазола (0,02%); хлорбутанолгидрат (0,5%); бензиловый 9 спирт (0,9%); сорбиновая кислота (0,1%), бензалкония хлорид (0,01%) и др. В аптечном изготовлении наиболее часто в качестве консервантов применяется раствор борной кислоты (1,9−2%), особенно в сочетании с левомицетином (0,15%). Стерильность глазных капель определяют в соответствии с ОФС «Стерильность» 42−0066−07 микробиологическим методом прямого посева на жидкую тиогликолевую среду для выявления бактерий и среду Сабуро для выявления грибов. Глазные капли соответствуют требованиям испытания на стерильность при отсутствии роста микроорганизмов, который определяют визуально и подтверждают микроскопическим исследованием. Под механическими включениями подразумеваются посторонние нерастворимые частицы в виде ворсинок (кроме пузырьков газа), случайно присутствующие в глазных каплях. Источниками механических примесей могут являться: посуда, фильтрующий материал, укупорочные средства. Офтальмологические растворы должны быть свободными от механических включений, способных вызвать повреждение оболочек глаза. Выполнение этого требования обеспечивается фильтрованием глазных капель.

В аптечной практике для освобождения от взвешенных частиц глазные капли фильтруют через лучшие сорта фильтровальной бумаги, используя сложные фильтры с длинноволокнистой ватой. Нормативным документом, регламентирующим порядок контроля глазных капель на механические включения, является Руководящий документ РДИ 42−504−00 «Инструкция по контролю на механические включения глазных капель». Инструкция устанавливает порядок контроля готовых лекарственных средств в виде глазных капель в упаковке из стекла и прозрачных полимерных 10 материалов, а также распространяется на глазные капли, изготовленные в аптеках по индивидуальным прописям. Контроль проводится визуальным методом невооруженным глазом на черном и белом фонах при освещении зоны контроля электрической лампой накаливания или лампой дневного света соответствующей мощности в зависимости от степени окраски растворов. При контроле расстояние от глаз контролера до объекта контроля должно быть в пределах 25−30 см, угол между оптической осью просмотра и направлением лучей света должен соответствовать примерно 90є. Для просмотра глазных капель необходимо взять в руку не более 5 емкостей из стекла за горловину и не более 7−8 емкостей из прозрачных полимерных материалов за колпачки, внести их в зону контроля «вверх донышками» и просмотреть на черном и белом фонах. Затем плавным движением, без встряхивания, перевести емкости в положение «вниз донышками» и вторично просмотреть на черном и белом фонах. На предприятии осуществляют двукратный контроль глазных капель на механические включения:

• — первичный контроль — внутрицеховой осуществляется контролером цеха (участка). Первичному контролю подлежат 100% емкостей, прошедших стадию стерилизации или изготовленных в асептических условиях, перед маркировкой и упаковкой.
• — вторичный — выборочный контроль, осуществляется контролером отдела контроля качества в процессе полного анализа качества изготовленной продукции перед передачей ее на склад. Для этого из серии отбирают 1% единиц продукции, но не менее 50 емкостей с растворами глазных капель. В случае обнаружения в единице продукции хотя бы одной твердой частицы или ворсинок более 5 производят повторный контроль на удвоенном количестве емкостей с растворами глазных капель. Качество продукции во флаконах определяется по коэффициенту дефектности, который рассчитывается как среднеарифметическое число ворсинок из взятых на вторичный просмотр единиц продукции. Серия глазных капель во флаконах считается годной, если коэффициент дефектности не превышает 1,5.

В аптеке осуществляют первичный контроль на механические включения всех изготовленных емкостей с глазными каплями. Другим важным показателем качества глазных капель является осмолярность. Осмолярность — это характеристика растворов, выражающая их осмотическое давление через суммарную концентрацию кинетически активных частиц в единице объема раствора.

Кинетически активные частицы — это молекулы, ионы или ионныекомплексы одного или нескольких растворенных веществ, свободно распределенные во всем объеме растворителя и обладающие способностью к хаотическому перемещению внутри раствора. Биологические жидкости представляют собой водный раствор низкомолекулярных веществ (хлоридов натрия, калия, кальция и других солей); высокомолекулярных веществ (белков, полисахаридов, нуклеиновых кислот); содержат форменные элементы (эритроциты, тромбоциты и др.). Их суммарным действием и обусловлено осмотическое давление.

Теоретическая осмолярность может быть рассчитана по формуле:

С=х n х, где.

C — осмолярность раствора, миллиосмоль на литр (мОсм/л);

m — содержание вещества в растворе, г/л;

M — молярная масса вещества;

n — суммарное число ионов, образующихся из одной молекулы растворенного вещества в результате диссоциации.

Например, осмотическое давление 0,9% раствора NaCl рассчитывают следующим образом:

С=х 2×1000=306 MocM/л.

(0,9±0,2)% раствор натрия хлорида является изоосмолярным по отношению к плазме и слезной жидкости. Его называют изотоническим. Для изотонических растворов теоретически рассчитанные значения осмолярности находятся в пределах 239−376 мОсм/л. Растворы с меньшим осмотическим давлением, чем физиологическое, являются гипотоническими, с большим — гипертоническими. При введении в среды организма гипертонического раствора вода из клеточных элементов выходит наружу (до выравнивания давления). Клетка при этом сморщивается (плазмолиз). Если вводится гипотонический раствор, вода идет внутрь клетки. Клетка разбухает, клеточная оболочка может лопнуть (гемолиз). Это необратимый процесс, поэтому крайне опасный.

Офтальмологические растворы должны быть изотоничны слезной жидкости. Несоответствие осмотического давления глазных капель слезной жидкости вызывает дискомфортные явления при их применении. Гипертонические растворы используют редко, по медицинским показаниям. Например, 20% раствор сульфацил-натрия оказывает более быстрое антимикробное действие, хотя и плохо переносятся больными. Гипотонические глазные капли обычно изотонируют. Для изотонирования глазных капель используют вспомогательные вещества, разрешенные ГФ (натрия сульфат, натрия нитрат, глюкозу, борную кислоту). Количество изотонирующих веществ определяют расчетным путем.

В ОФС «Осмолярность» унифицировано три метода определения осмолярности: криоскопический, мембранная и паровая осмометрия. Самое широкое практическое применение, как достаточно универсальный и точный, нашел криоскопический метод. Он основан на измерении понижения точки замерзания растворов по сравнению с точкой замерзания чистого растворителя с использованием термометра Бекмана. На комфортность глазных капель также оказывает влияние значение рН. Желательно, чтобы офтальмологические растворы имели интервал рН среды в пределах 7,3−9,7. Однако глаз человека относительно хорошо переносит значения рН и в более широких пределах 5,5−11,4. Более низкие значения рН (ниже 5,5) и более высокие (выше 11,4) могут быть причиной появления слезотечения и болевых ощущений.

Для регулирования значения рН в технологии глазных капель наиболее часто используют фосфатный буфер и буферные растворы на основе борной кислоты:

• — раствор, содержащий 1,9% борной кислоты и 0,2% левомицетина (рН 5,0);
• — раствор, содержащий 1,84% борной кислоты, 0,14% натрия тетрабората, 0,2% левомицетина (рН 6,8);
• — раствор, содержащий 0,8% безводного однозамещенного натрия фосфата, 0,95% безводного двузамещенного натрия фосфата и 0,5% натрия хлорида (рН6,5).

В настоящее время в технологию глазных капель широко внедряется способ их приготовления на буферных растворителях. Применение буферных растворителей, наряду с увеличением химической стабильности, в ряде случаев способствует повышению терапевтической активности лекарственных веществ 14 в глазных каплях, а также уменьшает чувство дискомфорта в области глазногояблока. Для определения рН глазных капель используют потенциометрический метод, который изложен в ОФС «Ионометрия». Тепловая стерилизация и длительное хранение растворов в стеклянной таре могут привести к разрушению многих лекарственных веществ вследствие гидролиза, окисления и других процессов. Химическая стабилизация глазных капель может быть обеспечена добавлением веществ, регулирующих рН среды и антиоксидантов. Микробиологическая стабилизация, о чем говорилось выше, достигается применением консервантов. Так, глазные капли, содержащие соли, построенные по типу аммония, наиболее часто стабилизируют добавлением раствора борной кислоты в изотонической концентрации. Вещества, представляющие соли слабых органических кислот, стабилизируют растворами натрия гидроксида, натрия гидрокарбоната, натрия тетрабората и буферными смесями со щелочным значением рН. Для стабилизации глазных капель, содержащих легкоокисляющиеся вещества, применяют такие антиоксиданты, как натрия сульфит, натрия метабисульфит.

Терапевтический эффект глазных капель зависит от времени нахождения лекарства в конъюнктивальной полости. Однако водные глазные капли быстро вымываются слезной жидкостью, поэтому для поддержания лечебной концентрации вещества необходимо частое введение капель, что нередко 15 приводит к неблагоприятным воздействиям на глаз. Так, частые инстилляции водного раствора смывают слезную жидкость, содержащую лизоцим, и тем самым создают условия для возникновения инфекции. Сократить частоту инстилляций глазных капель и одновременно увеличить время контакта с тканями глаза можно путем пролонгирования. Пролонгирование действия лекарственных веществ в офтальмологии может быть достигнуто повышением вязкости глазных капель. Увеличить вязкость глазных капель можно двумя способами: добавлением высокомолекулярных веществ (ВМС) или заменой дистиллированной воды различными маслами (подсолнечное рафинированное, персиковое или абрикосовое). Однако последний способ часто неприятен для больного, так как масляная пленка ухудшает зрение. Более эффективными пролонгаторами для глазных капель являются синтетические гидрофильные ВМС, такие как метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, поливинол, полиглюкин и др. Эти вещества не раздражают слизистую оболочку глаза, а также совместимы со многими лекарственными веществами и консервантами. Таким образом, особенностью глазных капель является использование большого количества вспомогательных веществ: изотонирующих веществ, стабилизаторов, консервантов, пролонгаторов.

Согласно ОФС"Фармацевтические субстанции" ГФ ХII, вспомогательные вещества должны быть фармакопейного качества и отвечать таким же требованиям, какие предъявляются к фармацевтическим субстанциям. Это целесообразно, поскольку многие вспомогательные вещества могут оказывать токсическое действие на организм. Так, например, борная кислота, применяется в технологии глазных капель в качестве антисептического средства. Она оказывает свое действие за счет коагуляции белка микробной клетки, нарушает проницаемость клеточной оболочки. В то же время борная кислота обладает раздражающим действием на слизистые оболочки, грануляционные ткани. При 16 нанесении на кожу она легко проникает в кровь (особенно у детей) и поступает во внутренние органы и ткани, накапливаясь там, оказывает системные токсические эффекты. Поэтому при длительном применении борная кислота может вызвать отравление организма. Это свойство заставило резко ограничить применение борной кислоты, особенно в детском возрасте. Сегодня борную кислоту как антисептик применяют только у взрослых. В связи с тем, что вспомогательные вещества могут быть токсичны для организма, их содержание подлежит контролю.

Согласно требованиям приказа МЗ РФ № 214, глазные капли аптечного изготовления подлежат обязательному качественному и количественному контролю на содержание в них изотонирующих и стабилизирующих веществ до стерилизации. Нарушение стабильности некоторых лекарственных веществ, например, при стерилизации или хранении, может привести к появлению продуктов разложения. Продукты деструкции могут быть окрашенными или обладать плохой растворимостью. Поэтому обязательными относительными показателями качества глазных капель являются внешний вид, прозрачность и цветность раствора. Прозрачность и степень мутности глазных капель определяют согласно ОФС «Прозрачность и степень мутности жидкостей» путем сравнения испытуемого раствора с растворителем или эталонами 17 визуально или инструментальным методом. Окраску жидкостей определяют визуально по унифицированной в ОФС «Степень окраски жидкостей» методике. Для оценки окраски жидкостей также возможно использование спектрофотометрического метода, если это предусмотрено частной фармакопейной статьей.

Глазные капли аптечного изготовления, как правило, долго не хранятся, поэтому определение в них продуктов деструкции не регламентируется. Чтобы обеспечить объем глазных капель, необходимый на курс лечения, определяется их общий объем. Контроль осуществляется с использованием градуированных цилиндров соответствующих объемов. Допустимые отклонения в общем объеме аптечной продукции регламентируется приказом МЗ РФ № 305 (см. приложение). Глазные капли готовятся массо-объемным способом, при котором растворяемое вещество берут по массе, а растворитель добавляют до получения требуемого объема раствора. При измерении массы лекарственного вещества и объема растворителя возможны объективные погрешности, обусловленные метрологическими характеристиками измерительной посуды, весов и разновеса, а также погрешности субъективного характера, связанные с неправильным выбором средств измерения. Если глазные капли готовятся по индивидуальным рецептам, то отмериваются малые количества растворителя (около 10 мл) и отвешиваются малые количества действующего вещества, особенно в случае сильнодействующих лекарственных средств. С учетом этого необходимо правильно выбирать средства измерения. Например, для измерения малогобъема раствора необходимо использовать цилиндр с узким диаметром и ценой деления 0,01. Так как вклад относительной ошибки уменьшается при увеличении массы и объема, целесообразно глазные капли по частовстречающимся прописям изготавливать как внутриаптечную заготовку, а некоторые вспомогательные растворы, используемые в технологии глазных капель, изготавливать в виде полуфабрикатов. Количественное содержание веществ в заводских глазных каплях регламентируется в ФСП и, как правило, выражается в процентах или в граммах в 1 мл капель. В глазных каплях аптечного изготовления содержание действующих веществ рассчитывается в граммах во всем объеме раствора по формуле:

х (г)=, где Х — содержание действующего вещества в граммах;

Т — титр титрованного раствора по определяемому веществу;

V — объем титрованного раствора, пошедший на титрование;

K — поправочный коэффициент;

Q — навеска лекарственного препарата.

Затем рассчитывают абсолютное и относительное отклонения от количества вещества указанного в прописи и делают заключение о качестве на основании норм допустимых отклонений в содержании веществ по приказу МЗ РФ № 305от 16.10.1997 г.

Таким образом, анализ глазных капель включает:

• 1- контроль упаковки и оформления;
• 2- контроль внешнего вида раствора;
• 3- контроль отсутствия механических примесей;
• 4- определение объема раствора;
• 5- определение рН раствора;
• 6- определение прозрачности и цветности раствора;
• 7- определение подлинности лекарственных веществ и идентификация вспомогательных веществ;
• 8- определение осмолярности;
• 9- испытания на чистоту (содержание посторонних примесей);
• 10- определение стерильности;
• 11- количественное определение действующих и вспомогательных веществ.