Grp78 как эндогенная макромолекула в раковой ткани

Ген Grp78 кодирует 78-kDa протеин, действующий как шаперон ответа на стресс эндоплазматического ретикулума. На 60% гомологичен по аминокислотному составу с протеином теплового шока 70-kDa (HSP70), и, в связи с этим, Grp78 был категоризирован внутри семейства HSP70. Несмотря на эту гомологию, Grp78 не индуцируется тепловым стрессом, и преимущественно локализуется в просвете эндоплазматического ретикулума, и, судя по всему, функционирует как АТФ-зависимый молекулярный шаперон. Недавно этот протеин был также обнаружен в цитоплазме и на поверхности клеточных мембран, в связи с чем он может быть использован как биомаркер клеток, испытывающих стресс (напр. Опухолевых).

Также известный как протеин, связывающий тяжелые цепи иммуноглобулинов (BiP), Grp78 контролирует реакцию ответа на развернутые протеины (unfolded protein response (UPR)), связывая развернутые (белки, не профедшие присущий им фолдинг) и неправильно гликозилированные протеины в просвете ЭР. В эукариотических клетках, когда продукция протеина превышает вместимость ЭР, рахвернутые протеины запускают реакцию развернутых протеинов. В нормальных условиях, Grp78 остается связан с тремя трансмембранными сенсорными протеинами:

• -Киназоподобный белок эндоплазматического ретикулума (PERK)
• -Инозитол-требующий энзим 1 (IRE1)
• -Активирующий транскрипцию фактор 6 (ATF6)

Как только накапливается определенное количество неправильно структорированных (непрошедших свойственный им фолдинг) белков, Grp78 отходит от вышеперечисленных сенсорных белков и связывает эти протеины. Процесс диссоциации Grp78 запускает сигнальный каскад — реакцию развернутых протеинов, исходом которой становится снижение биосинтетической активности ЭР путем десенсибилизации клеток к стрессу ЭР, что в конечном итоге приводит к экспрессии генов, ответственных за выживание, например повышенная экспрессия Grp78. Если же гомеостаз ЭР не удается восстановить, реакция развернутых протеинов запускает запрограмированную гибель клетки.

Микроокружение опухоли и недостаточная скорость неоваскуляризации и ангиогенеза приводят к неконтролируемой продукции мутантных и раскрытых протеинов в ЭР, что в свою очередь запускает реакцию раскрытых протеинов, а значит, сопровождается высвобождением Grp78.

Таким образом, экспрессия Grp78 минимальна в здоровых органах и тканях, и резко возрастает в разных опухолях (при этом выраженность экспрессии коррелирует со стадией опухолевого процесса — чем он тяжелее, тем больше экспрессия Grp78.

Grp78 играет большую роль в выживании раковых клеток, т. к в ходе своей функции активирует экспрессию генов, ответственных за выживание клетки. Это было доказано в опытах на мышах: гетерозиготы по гену Grp78 (Grp78+/-) лучше отвечали на противоопухолевую терапию, а сами опухоли имели меньшую скорость роста и были более склонными к апоптозу.

Кроме того, высокий уровень Grp78 наблюдается и в метастазах, что увеличивает их устойчивость к апоптозу и дает им время, необходимое на ангиогенез, который, в свою очередь, поддерживает их дальнейшее развитие.

Pyrko (Пирко) и коллеги продемонстрировали позитивную корреляцию между сверхэкспрессией Grp78 и скоростью пролиферации глиобластомы путем выключения экспрессии Grp78, что привело к уменьшению скорости пролиферации.