Нарушения функции SALT

На обширном экспериментальном и клиническом материале показано, что нарушения функций SALT — реактивности Т-клеток, продукции цитокинов, экспрессии хемокинов на клетках, межклеточных взаимодействий и других иммунологических реакций — приводят к развитию ряда заболеваний, любое из которых сопровождается изменением внешнего вида кожи. Это могут быть воспалительные заболевания кожи (фурункулы, акне), атопический дерматит, псориаз, Т-клеточная кожная лимфома [5, 16, 17]. Известно, что возрастные изменения кожи также связаны с изменением ее иммунологических функций. В стареющей коже наблюдаются мононуклеарная инфильтрация, снижение числа клеток Лангерганса и изменение продукции иммунокомпетентными клетками цитокинов, влияющих на пролиферацию и дифференцировку клеток кожи.

Разнообразие клеток, входящих в иммунную систему кожи, а также многообразие их функций объясняют тот факт, что на уровне кожи возможно проявление всех типов иммунопатологических синдромов (иммунодефицитный, аутоиммунный, аллергический, лимфопролиферативный). Иммунодефицитный синдром проявляется, например, фурункулезом и другими гнойно-воспалительными процессами. При дефектах фагоцитоза кожа становится чувствительной ко многим бактериальным и грибковым инфекциям, но иммунный ответ нарушается на любой антиген, поскольку страдает антигенная презентация.

Аллергический (гиперергический) синдром встречается достаточно часто и имеет место при контактном и атопическом дерматитах. Явления гиперергии характерны и для псориаза. Аутоиммунный синдром также имеет кожные проявления (склеродермия, системная красная волчанка). Примером лимфопролиферативного синдрома служит Т-клеточная лимфома кожи (грибовидный микоз).

Диагностика всех этих состояний основана на клинических признаках. Например, для иммунодефицитного заболевания это будут такие критерии, как рецидивирующее течение инфекционного поражения кожи, его затяжное течение несмотря на проведение адекватной фармакотерапии, тенденция к генерализации инфекционно-воспалительного процесса в коже, резистентность к антимикробной терапии, преобладание в очаге поражения некротических изменений над воспалительными, несоответствие локальных и системных проявлений кожной инфекции. Специфических тестов, характеризующих состояние иммунитета кожи, в практической медицине не существует. Дерматолог может ориентироваться на стандартные иммунологические показатели крови. В научных же исследованиях используют морфологическую (гистологическую) оценку иммунокомпетентных структур кожи, метод «кожного окна» и некоторые другие.

Участие кожи в иммунных процессах. Первая линия защиты. Участие кожи в иммунных процессах в самой общей форме можно представить таким образом. Повреждение кожи и поступление в нее патогенов регистрируется макрофагами (в определенной степени также тучными клетками) дермы. Они активируются и секретируют провоспалительные цитокины, которые, в свою очередь, активируют клетки эндотелия сосудов, что обеспечивает приток к месту поражения лейкоцитов крови. Мигрирующие лейкоциты (прежде всего нейтрофилы и моноциты) осуществляют фагоцитоз и другие защитные реакции. Кератиноциты несут на своей поверхности толл-подобные рецепторы (TL-рецепторы), что позволяет им распознавать потенциальные патогены и реагировать на них активацией. В еще большей степени их активации способствуют провоспалительные цитокины, выделяемые макрофагами. Активированные кератиноциты сами начинают секретировать цитокины и фагоцитировать патогены. Вклад кератиноцитов в защиту от патогенов в значительной степени обусловлен выделением ими антимикробных пептидов, в первую очередь дефензинов. К клеткам первой линии защиты относятся также гдТ-клетки, хотя детально их эффекторные функции не выяснены; они играют также роль регуляторных клеток (сдерживают избыточные реакции макрофагов и лимфоцитов).

Участие кожи в иммунном ответе. Параллельно реакциям первой линии защиты, осуществляемым клетками врожденного иммунитета, развивается иммунный ответ, являющийся результатом активности клеток адаптивного иммунитета — лимфоцитов. Однако включение адаптивного иммунитета осуществляется в результате активации клеток врожденного иммунитета — дендритных клеток (только они могут активировать наивные Т-клетки), в коже — клеток Лангерганса. Эта функция клеток Лангерганса осуществляется благодаря их эмиграции из эпидермиса (под влиянием цитокинов — TNF и GM-CSF) и поступлению с током лимфы в региональные лимфатические узлы, где они представляют антиген Т-лимфоцитам. За этим следует пролиферация Т-клеток и их дифференцировка в эффекторные Т-клетки (цитотоксические CD8+ Т-лимфоциты, Т-хелперы трех основных типов — Th1, Th2, Th17), а также активация В-лимфоцитов и их дифференцировка в плазматические клетки, секретирующие антитела. При первичном иммунном ответе все эти события осуществляются в региональных лимфатических узлах, откуда эффекторные клетки направляются в барьерные ткани, включая кожу, особенно в очаги воспаления. Этому способствует экспрессия на поверхности эффекторных клеток некоторых молекул адгезии (в особенности CLA) и рецепторов для хемокинов (CCR10, CCR4, CXCR3), секретируемых в барьерных тканях, при воспалении. Мигрировавшие лимфоциты осуществляют в пораженных участках кожи свои защитные эффекторные функции (цитолиз инфицированных клеток, стимуляция бактерицидной активности фагоцитов, выработка антител и т. д.).

Параллельно с эффекторными клетками в ходе первичного иммунного ответа формируются клетки памяти, которые мигрируют также преимущественно в барьерные ткани, в том числе в кожу. Именно Т-клетки памяти проникают в эпидермис и формируют содержащиеся в нем субпопуляции бвТ-клеток. При повторном поступлении антигена, к которому специфичны эти клетки, события иммунного ответа (вторичного) развиваются по-иному. Т-клетки памяти могут быть активированы при презентации им антигена не только дендритными клетками, но и макрофагами и В-лимфоцитами. Допускается даже, что презентировать антиген клеткам памяти могут активированные эпителиальные клетки. Поэтому при вторичном ответе отпадает необходимость в миграции клеток Лангерганса в региональные лимфатические узлы, и перечисленные выше защитные эффекторные реакции могут осуществляться на месте, в частности, в пораженном участке кожи.

Иммунопатология кожи. Кожа нередко становится ареной иммунопатологических процессов. Основой иммунопатологии являются неадекватные по направленности (против собственных антигенов организма) или интенсивности (гиперчувствительность) иммунные процессы, как правило, реализуемые в условиях дисбаланса нормальных иммунных механизмов. Так, существует ряд аутоиммунных заболеваний, реализуемых в коже. Наиболее известным среди них является псориаз. Вследствие срыва аутотолерантности иммунный ответ развивается против эндогенных антигенов, вероятно, локализующихся в эпидермисе. Ответ развивается по типу иммунного воспаления с преобладанием активности Th17-клеток и усилением секреции IL-23, IL-22, а также провоспалительных цитокинов в очагах поражения. Нарушение баланса пролиферации и апоптоза эпителиальных клеток приводит к гиперкератинизации. Сумма этих изменений обусловливает локальную симптоматику псориаза. К аутоиммунным процессам в коже относят также витилиго, кожные проявления системной склеродермии и системной красной волчанки и ряд более редких заболеваний.

На локальном усилении иммунного воспаления с преобладанием активности Th1-клеток и макрофагов основана гиперчувствительность замедленного типа, которая часто реализуется в коже. Она может быть вызвана сенсибилизацией к микробным антигенам (классический пример — туберкулиновая реакция) или к низкомолекулярным гаптенам (контактный дерматит). Т-клеточные поражения кожи являются компонентом реакции трансплантат против хозяина.

Кожа часто является основным местом реализации острых (крапивница) и хронических (атопический дерматит) аллергических процессов немедленного типа. Их основой является преобладание дифференцировки Т-хелперов в направлении клеток Th2-типа. Проявления немедленной аллергии представляют собой реакцию на выброс тучными клетками гистамина и других активных субстанций под влиянием связывания аллергена с IgE-антителами, предварительно фиксировавшимися на поверхности тучных клеток. Непосредственный ответ на гистамин состоит в реакции эндотелия сосудов, гладких мышц (прежде всего в бронхах) и нервных окончаний. Позже тучные клетки и Th2-клетки начинают секретировать цитокины (IL-4, IL-5, IL-13), которые привлекают эозинофилы и другие лейкоциты. Эозинофилы, выделяющие цитотоксические факторы, обусловливают повреждение ткани в отложенную фазу немедленной гиперчувствительности. Цитокины, особенно IL-13, обусловливают ряд дополнительных изменений в тканях, в частности ремоделирование эпителия. Нередко в результате присоединяющейся инфекции в пораженных очагах кожи происходит переключение на Th1-зависимые процессы (типа контактного дерматита).