Современные научные направления поиска новых лекарств для лечения хронической почечной недостаточности

· ИНГИБИТОРЫ ПРОЛИЛ-ГИДРОКСИЛАЗЫ Гипоксия-индуцированный фактор (HIF) представляет собой гетеродимерный транскрипционный фактор, состоящий из кислород-зависимой б-субъединицы и конститутивно экспрессирующейся в-субъединицы, которая играет центральную роль в клеточной адаптации к гипоксии посредством транскрипционной регуляции их целевых Недавние исследования показали, что гипоксия клеток почечных канальцев участвует в прогрессировании хронической почечной недостаточности, и что HIF, активированная в экспериментальных тканях, может служить защитным фактором от развития ишемического инфаркта почки.

Экспрессию б-цепи HIF можно регулировать на пост-транскрипционном уровне и гидроксилирование одного или двух остатков пролина пролил-гидроксилазными доменами (PHDs) является критическим этапом кислород-зависимой деградации HIF-бсубъединицы.

И наоборот, условия, препятствующие ферментативной активности пролил-гидроксилазы, позволяют пролонгировать действие HIF.

Создание ингибиторов пролил-гидроксилазы — перспективное направление в создании лекарств для лечения хронической почечной недостаточности. [3].

· ПЕПТИДНЫЕ ЛОВУШКИ ДЛЯ БЛОКИРОВКИ (ПРО) РЕНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ Открытие (про)ренинового рецептора показала новую функцию ренинапроренина как лигандов к этому рецептору в добавление к их предшественникам.

Связывание ренина и проренина с (про)рениновым рецептором идет по двум основным путям: 1) ангиотензин II-зависимый путь как результат ферментативной активации ренина/проренина и 2) ангиотензин II-независимый путь с участивем внутриклеточных гиперхтрофических, гиперпластических и профибротических сигналов.

Специфический блокатор этого рецептора был обнаружен путем идентификации аминокислотных прорениновых сегментов, которые связываются с рецептором и ведут к непротеолитической блокировке его перехода в активную форму. А пептид, содержащий эту последовательность, обнаруживает способность блокировать связывание ренина с его рецептором.

Однако, на экспериментальных моделях было показано, что максимальный эффект блокаторов (про)рениновых рецепторов достигается только для лечение хронической почечной недостаточности с не слишком высоким содержанием ренина в плазме. [4].

· ПРЕПАРАТЫ-ПРОТЕКТОРЫ ЭЕНДОТЕЛИАЛЬНЫХ КЛЕТОК Велика важность защиты эндотелиальных клеток от повреждения, поскольку нарушение их функций является важнейшим событием для генерации и прогрессии ХПН.

В последнее время клинические исследования показали, что нифедипин, один из антигипертензивных препаратов, выступает в качестве защитного агента эндотелиальных клеток (ECS). Нифедипин, как было выяснено, частично разлагаются на нитрозонифедипин, обладающий высокой реакционной активностью против липидных радикалов, полученных in vitro. Тем не менее, все еще неясно, является ли нифедипин повреждающим агентом для эндотелия.

Не смотря на это, нитронифедипин показывает хороший эффект в экспериментах:

• 1) Компенсирует цитотоксическое действие гидропероксида на клеточную культуру человеческих клубочковых эндотелиальных клеток (HGECs).
• 2) Подавляет экспрессию ФНО-б-индуцированной адгезивной молекулы-1 в HGECs.
• 3) У крыс с индуцированной Nщ-нитро-L-аргинином (L-NAME) гипертензией применение нитронифедипина усилило не только ацетилхолин-индуцированную вазодилятацию, а также привело к увеличению уровня сывороточного креатинина в моче. [5]
• · БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) является частым осложнением почечной болезни. При хронической почечной недостаточности развивается гипертония и дислипидемия, которая, в свою очередь, может внести свой вклад в прогрессирование почечной потологии. Существует общее мнение относительно того, что эндотелин-1 (ET-1), который действует через два подтипа рецепторов ЕТА и ETB, играет важную физиологическую роль в регуляции нормальной функции сердечно-сосудистой системы, и что чрезмерное производство ET-1 связано с развитием СС-патологии.

Хотя селективные ЕТА или неселективные ETA / ETB антагонисты этих рецепторов были признаны в качестве потенциальной стратегии для лечения некоторых сердечно-сосудистых заболеваний, остается неясным, какой из антагонистов подходит для людей с ХПН.

Выводы многих исследований четко свидетельствуют о том, что блокада ЕТ рецепторов, в частности, ЕТАрецепторов, не только сдерживает прогрессирование ХПН, но и уменьшает риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Однако фармакологическая блока или генетический недостаток ETB-рецепторов может усугубить ХПН и сердечно-сосудистую патологию в некоторых экспериментальных моделях крыс.

Кроме того, данные о пациентах с ХПН также позволяют предположить, что выборочная блокада ETA-рецепторов и неселективная ETA / ETBблокада снижает кровяное давление. Избирательную ETA-блокаду всё же желательно дополнить воздействием на почечную гемодинамику.

Таким образом, по крайней мере, в лечении ХПН, эти выводы поддерживают идею о том, что неселективная ETA / ETB-блокада менее предпочтительна, чем селективная ETA-блокада. [6].

· БЛОКАТОРЫ РЕЦЕПТОРОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДОВ Существует все больше свидетельств в подтверждение того, что ренопротективное действие блокады минералокортикоидных рецепторов (MR) проявляется независимо от действия блокаторов ренин-ангиотензиновой системы. MR экспрессируются не только в тубулярных клетках, но и в других почечных клеток, включая мезангиальные клетки, подоциты и интерстициальные фибробласты.

Исследования на экспериментальных животных показали, что MR-блокаторы предотвращают альдостерон-индуцированную протеинурию, повреждение клубочков и тубулоинтерстициальный фиброза.

IN VITRO исследования также показали, что MR-блокаторы препятствуют альдостерон-индуцированному повреждениюклеток почек. Последние клинические исследования свидетельстуют о том, что применение с MR блокаторов ослабляет развитие протеинурии у пациентов с хронической болезнью почек (ХПН) и гипертонией, независимо от изменения давления. В некоторых случаях, MR-блокаторы показали достаточно сильный ренопротективный эффект в условиях, когда уровень альдостерона не повышенный.

Это говорит о перспективности разработки лекарств для лечения ХПН на основе MR-блокаторов. 7].

· СТАТИНЫ ДИСЛИПИДЕМИИ Большинство исследований показывают, что лечение статинами дислипидемии хоть и снижает смертность при ХПН, связанную с сердечно-сосудистыми заболеваниями, всего лишь несколько исследований доказали эффективность лечения статинами.

Снижение концентрации холестерина, липопротеинов низкой плотности, триглицеридов были значительно снижены только у больных, которые получили росувастатин.

Лечение росувастатином, в дополнение к его благотворному влиянию на уровень холестерина, привел так же к снижению максимального IMT (то есть к снижению массы тела) и изменил воспалительный статус этих больных. [8].