Мутаторный генотип. 
Теории возникновения опухолей

Встречаемость рака у человека значительно выше теоретически ожидаемой, если исходить из предположения о независимом и случайном возникновении мутаций в опухолевой клетке. Для объяснения этого противоречия предложена модель, согласно которой ранним событием канцерогенеза является изменение нормальной клетки, ведущее к резкому повышению частоты мутаций — возникновению мутаторного фенотипа.

Формирование подобной конституции происходит при накоплении онкогенов, кодирующих белки, которые участвуют в процессах клеточного деления и в процессах ускорения клеточного деления и дифференцировки, в сочетании с инактивацией генов-супрессоров, ответственных за синтез белков, тормозящих клеточное деление и индукцию апоптоза (генетически запрограмированная гибель клетки). Ошибки репликации подлежат исправлению системой пострепликативной репарации. Высокий уровень точности репликации ДНК поддерживается сложной системой контроля точности репликации — системами репарации, которые корректируют возникающие ошибки.

У человека известны 6 генов пострепликативной репарации (гены стабильности). Клетки с дефектом системы пострепликативной репарации характеризуются повышением частоты спонтанных мутаций. Степень мутаторного эффекта варьирует от двукратного повышения мутабельности до шестидесятикратного.

Мутации в генах стабильности — раннее событие канцерогенеза, генерирующее серию вторичных мутаций в различных генах и особый вид нестабильности структуры ДНК в форме высокой вариабельности структуры нуклеотидных микросателлитов, так называемой микросателлитной нестабильности. Микросателлитная нестабильность — индикатор мутаторного фенотипа и диагностический признак дефекта пострепликативной репарации, что используется для деления опухолей и линий опухолевых клеток на RER+ и RER- (RER — аббревиатура слов replication errors, она подчёркивает, что нестабильность — это результат нерепарированных ошибок репликации). Микросателлитная нестабильность также обнаружена в клеточных линиях, отобранных по признаку устойчивости к алкилирующим агентам и некоторым другим классам медикаментов. Микросателлитная нестабильность как результат нарушения метаболизма ДНК, её репликации и репарации является причиной развития опухолей.

В результате дефекта пострепликативной репарации происходит накопление мутаций в генах критических точек, что является предпосылкой клеточной прогрессии к полному озлокачествлению. Инактивация рецепторной системы, обусловленная мутацией сдвига рамки считывания в повторах кодирующей последовательности, наблюдается только в опухолевых клетках и не обнаруживается без микросателлитной нестабильности.

Канцерогенез вследствие дефицита пострепликативной репарации протекает, по крайней мере, в три этапа:

• 1. гетерозиготные мутации генов пострепликативной репарации создают соматический «промутаторный» фенотип;
• 2. потеря аллеля дикого типа продуцирует соматический мутаторный фенотип;
• 3. последующие мутации (в онкогенах и генах-супрессорах опухолей) приводят к потере контроля роста и создают раковый фенотип.
• 7. Другие теории канцерогинеза

Классическая мутационная теория, описанная выше, дала, по крайней мере, три альтернативных ветви. Это видоизменённая традиционная теория, теория ранней нестабильности и теория анеуплоидии.

Первая представляет собой возрожденную идею Лоренса Леба из Вашингтонского университета, высказанную им ещё в 1974 г. По оценкам генетиков, в любой клетке за время её жизни случайная мутация возникает в среднем всего в одном гене. Но, как считает Леб, иногда по тем или иным причинам (под действием канцерогенов или оксидантов либо в результате нарушения системы репликации и репарации ДНК) частота мутаций резко возрастает. Он полагает, что у истоков канцерогенеза лежит возникновение огромного числа мутаций — от 10 000 до 100 000 на клетку. Однако он признаёт, что подтвердить или опровергнуть это очень трудно. Таким образом, ключевым моментом новой версии традиционной теории канцерогенеза остается возникновение мутаций, обеспечивающих клетке преимущества при делении. Хромосомные перестройки в рамках этой теории рассматриваются лишь как случайный побочный продукт канцерогенеза.

В 1997 г. Кристоф Лингаур и Берт Фогельштейн обнаружили, что в злокачественной опухоли прямой кишки очень много клеток с изменённым числом хромосом. Они предположили, что ранняя хромосомная нестабильность обусловливает появление мутаций в онкогенах и генах-онкосупрессорах. Они предложили альтернативную теорию канцерогенеза, согласно которой в основе процесса лежит нестабильность генома. Этот генетический фактор вместе с давлением естественного отбора может привести к появлению доброкачественной опухоли, которая иногда трансформируется в злокачественную, дающую метастазы.

В 1999 г. Питер Дюсберг из Калифорнийского университета в Беркли создал теорию, согласно которой рак является следствием исключительно анеуплоидии, а мутации в специфических генах вовсе ни при чем. Термин «анеуплоидия» использовался для описания изменений, вследствие которых клетки содержат число хромосом, не кратное основному набору, но в последнее время его стали применять в более широком смысле. Теперь под анеуплоидией понимают также укорочение и удлинение хромосом, перемещение их крупных участков (транслокации). Большинство анеуплоидных клеток сразу же погибают, но у немногих выживших доза тысяч генов оказывается не такой, как у нормальных клеток. Слаженная команда ферментов, обеспечивающих синтез ДНК и её целостность, распадается, в двойной спирали появляются разрывы, ещё больше дестабилизирующие геном. Чем выше степень анеуплоидии, тем нестабильнее клетка и тем больше вероятность, что в конце концов появится клетка, способная расти где угодно. В отличие от трёх предыдущих теорий, гипотеза изначальной анеуплоидии полагает, что зарождение и рост опухоли в большей степени связаны с ошибками в распределении хромосом, чем с возникновением в них мутаций.

В 1875 году Конгейм высказал гипотезу о том, что раковые опухоли развиваются из эмбриональных клеток, оказавшихся ненужными в процессе эмбрионального развития. В 1911 году Рипперт (V.Rippert) предположил, что измененная окружающая среда позволяет эмбриональным клеткам ускользать от контроля со стороны организма над их размножением. В 1921 году Роттер высказал предположение о том, что примитивные зародышевые клетки «поселяются» в других органах в процессе развития организма. Все эти гипотезы о причинах развития раковых опухолей долго оставались забытыми и только в последнее время на них стали обращать внимание.