Понятие о болезнях накопления (тезаурисмозы)

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Читинская Государственная Медицинская Академия федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Кафедра патологической анатомии с секционным курсом КУРСОВАЯ РАБОТА Тема: Понятие о болезнях накопления (тезаурисмозы) Чита — 2009 г.

ПЛАН

1. Введение

2. Понятие о болезнях накопления

3. Липидозы а) ганглиозидозы б) цереброзидозы в) сульфатидозы г) сфингомиелинозы

4. Мукополисахаридозы а) мукополисахаридоз I тип б) мукополисахаридоз II тип в) мукополисахаридоз III тип г) мукополисахаридоз IV тип д) мукополисахаридоз VI тип е) мукополисахаридоз VII тип

5. Муколипидозы

6. Гликопротеинозы

7. Гликогенозы а) гликогеноз, тип I

б) гликогеноз, тип II

в) гликогеноз, тип III

г) гликогеноз, тип IV

д) гликогеноз, тип V

е) гликогеноз, тип VI

ё) гликогеноз, тип VII

8. Тезаурисмозы, связанные с нарушением обмена аминокислот

9. Вывод

1.

Введение

Тезаурисмозы являются преимущественно болезнями детского возраста и встречаются, по материалам детских прозектур, с частотой около 2:1000.

Все тезаурисмозы — наследственные болезни, передающиеся в основном по аутосомно-рецессивному типу. Различные варианты одной и той же болезни накопления зависят от степени дефекта активности фермента (частичный, тотальный). Если активность фермента снижена значительно или отсутствует полностью, возникает тяжелая острая инфантильная форма болезни. При частичном снижении активности фермента возникает ювенильная форма. В случае сохранности активности фермента в пределах 10—20% возникает взрослая форма, имеющая хроническое течение с поражениями преимущественно внутренних органов без вовлечения ЦНС. Прогноз при инфантильной и ювенильной формах, как правило, неблагоприятный. При сохранении активности фермента в пределах 75—80% клинические проявления наблюдаются только при стрессовых ситуациях. У гетерозиготных здоровых носителей имеется лишь незначительный дефект обмена, выявляющийся только при специальных лабораторных исследованиях.

2. Понятие о болезнях накопления Под термином «тезаурисмоз» (от греч. thesauriso — поглощение, накопление) понимают в настоящее время заболевание с наследственно обусловленным дефектом ферментов (преимущественно лизосомных), осуществляющих в норме катаболизм тех или иных веществ в организме, с накоплением в клетках и тканях продуктов неполного расщепления (болезни накопления). При этом следует иметь в виду, что тезаурисмозы являются ферментопатиями. Однако понятие о ферментопатиях более широкое, так как не при каждой ферментопатии имеет место накопление в организме продуктов неполного катаболизма.

Клинически тезаурисмозы проявляются часто уже в первый год жизни, сопровождаются, почти как правило, нарастающими симптомами поражения ЦНС, отсталостью физического развития с рахитоподобными изменениями скелета, гепато-, спленомегалией, лимфаденопатией. Одной из особенностей тезаурисмозов у детей является очень высокая восприимчивость их к интеркуррентным инфекционным заболеваниям с развитием хронической пиодермии, пневмоний, энтероколита, пиелонефрита и др.

Достижения современной биохимии и молекулярной генетики позволили установить наследственную гетерогенность многих тезаурисмозов, что заставляет пересматривать их классификацию и по-новому подойти к установившимся ранее нозологическим формам, широко известным патологоанатомам.

В настоящее время основным принципом классификации тезаурисмозов остается по-прежнему деление их по характеру вещества, которое преимущественно накапливается в клетках и тканях, а именно: тезаурисмозы делятся на липидозы, составляющие большую часть болезней накопления, мукополисахаридозы, гликогенозы, тезаурисмозы, связанные с нарушением обмена аминокислот и нуклеопротеидов. Новым в этой классификации является выделение, кроме перечисленных, болезней накопления гликопротеидов (например, маннозидоз и фукозидоз), а также смешанных тезаурисмозов — муколипидозов, цероидлипофусцинозов, при которых происходит накопление не одного, а нескольких веществ.

Однако полной классификации, включающей все виды тезаурисмозов, в настоящее время не существует. Это объясняется тем, что в последние годы значительно расширилось представление о многообразии отдельных видов тезаурисмозов. Поэтому старая классификация не может удовлетворить современные требования, а создание новой затруднено недостаточно точной расшифровкой тех или иных видов болезней накопления, а именно — при одних неясен ферментный дефект, при других — характер самого накапливающегося вещества.

Продукты неполного расщепления при болезнях накопления откладываются в клетках (нервных, мышечных, эпителиальных), активно поглощаются микрои макрофагами или накапливаются в межуточном веществе (в белом веществе головного и спинного мозга, в межуточном веществе хрящей, в интерстициальной соединительной ткани). Поэтому обнаружение «пенистых» клеток накопления в биоптате имеет большое значение для подтверждения диагноза тезаурисмоза, хотя гистохимический анализ этих клеток не всегда позволяет точно установить характер страдания.

Кроме гистохимических методов, диагностике помогает преимущественная локализация процессов накопления в органах. Имеет значение внутрии внеклеточное расположение продуктов накопления, а также преобладающая локализация в клетках паренхимы или в макрофагально-гистиоцитарных элементах.

При многих тезаурисмозах возможна прижизненная морфологическая диагностика с помощью ректальной биопсии, трепанобиопсии, биопсии кожи, лимфатических узлов, внутренних органов, скелетных мышц.

Электронная микроскопия биопсийного материала также помогает диагностике. При электронной микроскопии учитывается характер цитоплазматических включений, которые при большинстве тезаурисмозов имеют вид «зебровидных телец». Кроме того, включения могут быть слоистыми, гранулярными, типа вакуолей и др. Однако следует отметить, что особой специфичности характера включений для определенной формы тезаурисмозов, как правило, не наблюдается.

Большое значение, особенно для выявления тезаурисмозов, связанных с нарушением обмена аминокислот, имеет анализ клинических данных — начало заболевания, основные клинические симптомы с учетом результатов лабораторных исследований. Особую роль играет генетический анализ родословной пробанда. Кроме генетического анализа, в настоящее время появилась возможность определения ферментного дефекта в культуре клеток кожных фибробластов больного и его родственников. В пренатальном периоде ферментный дефект удается также установить при исследовании амниотической жидкости или культуры клеток амниона. Однако следует подчеркнуть, что решающим в уточнении характера тезаурисмоза остается установление ферментного дефекта и продуктов неполного распада биохимическими методами.

Кроме общих закономерностей, характерных для всех тезаурисмозов, существуют также закономерности для каждого из основных их видов: для липидозов, мукополисахаридозов, муколипидозов, гликопротеинозов, гликогенозов, тезаурисмозов, связанных с нарушением обмена аминокислот.

3. Липидозы Среди тезаурисмозов липидозы занимают по частоте первое место. Они протекают почти всегда с поражением ЦНС, что позволяет называть их нейролипидозами. Среди нейролипидозов основную группу составляют сфинголипидозы. Поражение ЦНС п-ри нейролипидозах объясняется тем, что сфинголипиды являются нормальной составной частью прежде всего головного мозга. В свою очередь сфинголипидозы могут быть разделены по характеру нарушения липидного обмена на ганглиозидозы, цереброзидозы, сульфатидозы и сфингомиелинозы.

До недавнего времени основными известными нозологическими формами группы сфинголипидозов являлись амавротическая идиотия (болезнь Тея — Сакса), болезнь Гоше и болезнь Ниманна — Пика. Наибольшие изменения в настоящее время произошли в группе ганглиозидозов, объединяющихся ранее под названием амавротической идиотии (болезнь Тея —Сакса). Так, прежде амавротическая идиотия подразделялась на отдельные формы, отличающиеся друг от друга сроком возник-новения болезни и характером клинического течения.

В настоящее время показано, что при таких формах амавротической идиотии, как Хэгберга — Сантавуори, поздняя инфантильная Яновского — Бильшовского, ювенильная Шпильмейера — Фогта и взрослая Куфса, а также при промежуточных и атипичных формах в тканях откладываются не ганглиозиды, а цероид-липофусциновые липопигменты, что позволило отнести перечисленные формы к неганглиозидозной амавротической идиотии, или цероид-липофусцинозам.

а) Ганглиозидозы Истинные ганглиозидозы представляют собой тоже гетерогенную группу с накоплением различных ганглиозидов (GM2, СМ3, GD3, GM1), обусловленным разными ферментными дефектами.

Для биохимической структуры ганглиозидов приняты следующие обозначения: G — обозначают ганглиозид, М, D и Т — число молекул сиаловых кислот (моно, ди и три), входящих в состав ганглиозида; арабскими цифрами обозначено число молекул гексозы: 1 — тетра, 2 — три, 3 — дигексоза. Например, GM2 обозначает моносиалотригексозаганглиозид.

GM2-ганглиозидоз встречается наиболее часто, поэтому ниже приведено его описание в качестве примера. Это заболевание является следствием дефекта лизосомных гидролаз, относящихся к гексозаминидазной системе ферментов, катализирующих отщепление одного из терминальных ответвлений молекулы ганглиозида. В свою очередь этот ганглиозидоз встречается в трех основных клинических типах, характер которых зависит от степени ферментного дефекта. Степень ферментного дефекта отражается и на патологоанатомических изменениях.

gm1— ганглиозидоз, тип I

Синонимы: семейный нейровисцеральный липидоз; недостаточность ?-галактозидазы; болезнь Моркио.

Минимальные диагностические признаки: висцеромегалия, характерные изменения лица и костей; вакуолизация клеток костного мозга и лимфоцитов; накопление Gm1 — ганглиозида в клетках головного мозга, накопление ганглиозидов и мукополисахаридов во всех органах и тканях; дефицит ?-галактозидазы в мозге, печени, культуре фибробластов, лейкоцитах и моче, Клиническая характеристика. Дети с раннего возраста резко отстают в психомоторном развитии. Отмечаются плоская переносица, гипертелоризм, выступающий лоб, низко расположенные уши гипертрофия десен. После 6 мес выявляется гепатомегалия, спленомегалия выражена меньше. Среди аномалий скелета отмечаются брахидактилия, кифосколиоз, множественные сгибательные контрактуры суставов; рентгенологически выявляются признаки дизостоза. При офтальмологическом исследовании у 50% больных на глазном дне выявляют симптом «вишневой косточки». В начале 2-го года жизни появляются затруднения при глотании, тонико-клонические судороги, амавроз; исчезает реакция на окружающее. Дети погибают в возрасте 2—3 лет от сопутствующих бронхолегочных инфекций. При гистологическом исследовании находят вакуолизацию лимфоцитов, клеток костного мозга, гепатоцитов, клеток почечного эпителия, кожных фибробластов. Гистохимически в этих клетках обнаруживают кислые мукополисахариды, ганглиозиды и липиды.

Основной биохимический дефект — недостаточность лизосомального фермента ?-галактиозы.

Gм1 ганглиозидоз, тип II

Синоним: ювенильный системный липидоз.

Минимальные диагностические признаки: спастический тетрапарез, атаксия, постепенное снижение реакции на окружающее; «пенистые» клетки в костном мозге; накопление Gm1 ганглиозидоза в головном мозге; дефицит ?-галактозидазы в тканях, лейкоцитах и моче.

Клиническая характеристика. Типичны отставание в психомоторном развитии (с 6—12мес), прогрессирующий спастический тетрапарез, атаксия, деменция, мышечная гипотония, сменяющаяся ригидностью и судорогами. Терминальная стадия характеризуется децеребрацией. Продолжительность жизни — от 3 до 10 лет. Иногда рентгенологически выявляется дизостоз, значительно менее выраженный по сравнению с I типом Gm1-ганглиозидоза. В костном мозге обнаруживают «пенистые» клетки; в печени, селезенке и почечных клубочках — вакуолизированные клетки.

В тканях мозга накапливается Gm1-ганглиозид, в печени — кератансульфат-подобный полисахарид. В мозге, печени, лейкоцитах и культуре фибробластов отмечается дефицит ?-галактозидазы. Иногда незначительно повышен уровень мукополисахаридов в моче.

Gм2-ганглиозидоз, тип I

Синонимы: Gм2-ганглиозидоз с дефицитом гексозаминидазы А; амавротическая идиотия Тея—Сакса.

Минимальные диагностические признаки: задержка психомоторного развития; симптом «вишневой косточки» на глазном дне; дефицит гексозаминидазы, А в сыворотке и тканях.

Клиническая характеристика. С 4—5 мес. дети начинают отставать в психомоторном развитии, становятся апатичными, перестают интересоваться окружающим, фиксировать взгляд. Отмечаются гиперакузия, мышечная гипотония. Довольно рано на глазном дне обнаруживается симптом «вишневой косточки»; к концу 1-го года жизни наступает слепота, обусловленная атрофией зрительных нервов; интеллект снижается до степени идиотии. Постепенно развивается полная обездвиженность, появляются судороги, преимущественно тонические, не поддающиеся противосудорожной терапии. В конечной стадии заболевания отмечается децеребрационная ригидность. Смерть обычно наступает в 3—4 года. Вследствие дефицита гексозаминидазы, А в головном мозге, печени, селезенке и эритроцитах накапливаются Gм2-ганглиозидозы, Популяционная частота — 1:5000 среди евреев-ашкенази родом из Польши и Литвы.

Gм2-ганглиозидоз, тип II

Синонимы: Gм2-ганглиозидоз с дефицитом гексозаминидазы, А и В; болезнь Сандхоффа.

Минимальные диагностические признаки: отставание в психомоторном развитии; симптом «вишневой косточки» на глазном дне; дефицит гексозаминидазы, А и В.

Клиническая характеристика. Типичны отставание в психомоторном развитии в первые 6 мес. жизни, гипотония, слепота. На глазном дне определяется симптом «вишневой косточки». Характерны гепатоспленомегалия, кардиомегалия, «кукольное лицо»; возможна макроцефалия. Неврологические нарушения появляются к 8 мес. жизни. По мере прогрессирования появляются клонические судороги, спастический тетрапарез. Смерть наступает в 2—3 года. В костном мозге обнаруживаются «пенистые» клетки. В основе заболевания лежит дефицит ферментов гексозаминидазы, А и В, что приводит к накоплению Gм2-ганглиозида в нервной системе и внутренних органах.

б) Цереброзидозы Основными известными формами цереброзидозов являются глюкоцереброзидоз (болезнь Гоше), гликосфинголипидоз (болезнь Фабри, диффузная ангиокератома туловища) и галактозилцерамидоз (глобоидноклеточная лейкодистрофия, болезнь Краббе).

Относительно распространенным тезауриемозом является глюкоцереброзидоз (болезнь Гоше). Развитие тезаурисмоза связано со снижением активности ?-глюкозидазы, которая катализирует отщепление глюкозы от глюкозилцерамидного комплекса. Заболевание носит генерализованный характер с накоплением глюкоцереброзидов в макрофагах селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, печени, легких, эндокринных желез, нейронах головного мозга и интрамуральных вегетативных узлов. Различают три типа глюкоцереброзидоза.

Острый церебральный инфантильный тип возникает в грудном возрасте, быстро прогрессирует как заболевание ЦНС, сопровождающееся гепатои спленомегалией. Смерть наступает чаще всего вследствие бульбарного паралича на 2—3-м году жизни.

Селезенка может занимать 2/3 брюшной полости, на разрезе — темно-красная с черноватыми участками. Лимфатические узлы, легкие, миндалины, тимус, эндокринные железы увеличены и уплотнены. Гистологически в органах находят обильное количество клеток накопления, образующихся из гистиоцитов и макрофагов, эпителиальные клетки в процесс не вовлекаются. Клетки накопления (клетки Гоше) увеличиваются в размерах в среднем от 20—40 до 70—100 мкм, имеют сетчатую сферическую цитоплазму, часто многоядерные, содержат липиды, дающие слабоположительную реакцию с суданом III и выраженную ШИК-реакцию. Помимо большого количества клеток Гоше, в селезенке имеются скопления разрушенных эритроцитов с отложением железа, преимущественнов эндотелии синусов.

Тяжелые изменения локализуются преимущественно в черной субстанции, продолговатом мозге, зубчатом ядре, подкорковых узлах и коре больших полушарий головного мозга. Наблюдается дистрофия ганглиозных клеток — отек и гомогенизация цитоплазмы с последующим пикнозом, кариорексисом и полным исчезновением нейронов, возможно их обызвествление; отмечается очаговая пролиферация невроглии. В периваскулярных зонах — клетки накопления, образующиеся из гистиоцитов адвентиции и элементов макрои микроглии.

Ювенильный тип характеризуется появлением симптомов заболевания после первого года жизни. Патологоанатомические изменения по органам те же, что и при инфантильном типе. Наряду с этим отмечается деформация скелета, затрагивающая преимущественно позвоночник (типичный торакальный кифосколноз) и бедренные кости. Процесс накопления приводит к остеопорозу с одновременным истончением кортикальной пластинки и возникновением переломов. Наблюдается характерная колбовидная деформация бедренных костей и развитие клиновидных или плоских позвонков. В головном мозге не обнаруживается клеток накопления, как при инфантильном типе, а имеются только скопления макрофагов в адвентиции сосудов. Хронический висцеральный взрослый тип начинается с детства и очень медленно прогрессирует, сопровождаясь выраженными явлениями гиперспленизма — анемии, тромбоцитопении с развитием пандитопении, геморрагического диатеза. Отмечается деформация голеней. Больные погибают в возрасте 20—25 лет от гиперспленизма: (папмнелофтиз) или от интеркуррентных заболеваний. Описаны случаи выздоровления. Другой вид цереброзидоза — галактозилцерамидоз (болезнь Краббе) — встречается менее часто, чем болезнь Гоше. Однако, поскольку он характеризуется типичными морфологическими изменениями, считаем важным привести его в качестве примера.

При галактозилцерамидозе имеет место накопление галактоцереброзидов в гистиоцитах адвентиции сосудов головного мозга и в клетках невроглии. Развитие заболевания обусловлено снижением (до 10%) активности галактозшлцерамид-?-галактозидазы. Встречаются около 19 случаев на 1 000 000 новорожденных Заболевание начинается с мозговых симптомов, возникающих сразу после рождения или в первые месяцы жизни. Дети погибают от бульбарного паралича или от интеркуррентных заболеваний. Средняя продолжительность жизни 13 мес. Прижизненный диагноз может быть поставлен по результатам биопсии периферических нервов.

Патологоанатомически заболевание характеризуется поражением нервной системы. При макроскопическом исследовании находят атрофию головного мозга, расширение мозговых желудочков. В околожелудочковых областях симметрично и диффузно располагаются очаги уплотнения белого вещества — «церебральный склероз» — и желеобразные очаги размягчения серого вещества. Очаги располагаются также в мозжечке, в области моста, продолговатого и спинного мозга. Для микроскопической картины типично наличие глобоидных клеток — гигантских клеток с круглыми или овальными гиперхромными ядрами в количестве от 2 до 5 (реже до 20), расположенными по периферии цитоплазмы. Цитоплазма клеток гомогенная, может содержать мельчайшие вакуоли. Клетки образуются из невроглии и гистиоцитов адвентиции мелких сосудов мозга. Располагаются глобоидные клетки в веществе мозга в виде узелков и муфт в области мелких вен. Наряду с этим имеет место периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация.

В белом веществе мозга — пролиферация астроцитарной микроглии с образованием крупных одноядерных клеток накопления глиального происхождения. Продукты накопления ШИК-положительные. Отмечаются явления демиелинизации, распад аксонов. В периферических нервах — фагоцитоз цереброзидов в леммоцитах.

При электронной микроскопии в глобоидиых клетках выявляют цитоплазматические вакуоли с большим количеством кристаллоидных, призматических структур и извитых канальцев. Помимо головного мозга, включения обнаруживают в клетках печени и почечных канальцев.

в) Сульфатидозы К этим заболеваниям относятся метахроматическая леико-дистрофин Шольца и ювенильный сульфатидоз (тип Оустина). Классическим сульфатидозом является метахроматическая лейкодистрофия Шольца. При этом сульфатидозе имеет место нарушение расщепления сульфатидов в белом веществе мозга, что ведет к их накоплению с изменением миелина.

С крезиловым фиолетовым сульфатиды дают метахромазию в виде коричневой окраски вместо фиолетовой, откуда и происходит название болезни. Развитие заболевания обусловлено снижением или полным отсутствием активности арилсульфатазы А, в норме катализирующей расщепление сульфатида до цереброзида и сульфата. Соответственно степени активности фермента различают инфантильную форму (с полным отсутствием активности фермента), ювенильную, или позднеинфантильную, и взрослую форму (с частичным дефектом активности фермента). Наследственность имеет различный характер, встречается сцепленная с полом, аутосомно-доминантная и аутосомно-рецессивная, последняя преобладает.

Начало заболевания характеризуется гипотонией и мышечной слабостью, постепенно развиваются нарушения со стороны пирамидных путей с явлениями дии тетраплегии. Прогрессируют расстройства психики вплоть до полной деменции. Длительность заболевания варьирует от нескольких лет (2—5) до нескольких десятков лет при взрослой форме. В биоптатах (ректальном или периферических нервов) метахромазию определяют в цитоплазме макрофагов и леммоцитов. Если сульфатиды имеются только в леммоцитах и отсутствуют в макрофагах, то этого недостаточно для постановки диагноза.

При патологоанатомическом исследовании на первый план выступает атрофия головного мозга и уплотнение его вещества. Накопление сульфатидов определяется преимущественно в белом веществе, в клетках невроглии, главным образом, в олигодендроглии, в меньшей степени в ганглиозных клетках Кроме того, нарушаются процессы миелинизации. Ультраструктурные изменения клеток олигодендроглии и леммоцитов характеризуются увеличением лизосом с конденсацией в них слоистых структур. Кроме нервной системы, сульфатиды накапливаются в перипортальной зоне печени, в канальцах почек, в желчном пузыре.

г) Сфингомиелинозы К сфингомиелинозам относится болезнь Ниманна — Пика. При этой болезни имеет место накопление фосфолипида — сфингомиелина в ганглиозных клетках головного мозга и в клетках макрофагально-гистиоцигарной системы многих органов. Кроме того, в некоторых случаях в головном мозге имеет место перераспределение содержания ганглиозидов — СМ3 и GM2 в сером, GD3 и GM2 в белом веществе при нормальном их общем количестве. Развитие заболевания в большинстве наблюдений обусловлено дефектом активности сфингомиелиназы, катализирующей в норме расщепление сфингомиелина. Однако в некоторых случаях болезни Ниманна — Пика дефекта активности сфингомиелиназы не наблюдается (тип С и D, по Crocker). Эти данные, а также различия в сроке начала заболевания, клиническом течении и степени участия головного мозга показали, что речь идет о генетически различных вариантах не болезни, а синдрома Ниманна — Пика.

Классическим вариантом болезни Ниманна — Пика является острый инфантильный нейровисцеральный тип, встречавшийся наиболее часто (в 85% случаев). Наблюдается этот тип преимущественно в еврейских семьях. Начало болезни наблюдается обычно у детей 2—5 мес, хотя описаны случаи и врожденного заболевания. Развивается гипотония, отсталость развития, прогрессирующая деменция. На глазном дне — вишнево-красное пятно. Смерть наступает на 2-м году жизни.

При патологоанатомическом исследовании отмечают, как и при жизни, коричневато-желтоватый оттенок кожи, особенно на открытых частях тела, при явлениях общего истощения и обезвоживания. Селезенка значительно увеличена, плотная, кирпично-красного цвета, на разрезе пестрая из-за чередования кирпично-красных и желтоватых участков. Лимфатические узлы увеличены, на разрезе цвета яичного желтка. Печень значительно увеличена, уплотнена, от охряно-желтого до канареечного цвета, на разрезе глинистого вида. Надпочечники увеличены, более светлые, чем в норме. В легких — мелкие очажки, напоминающие милиарные туберкулы, или сетчатая желтоватого цвета инфильтрация. Почки увеличены менее значительно кора их очень бледная. Головной мозг макроскопически не изменен. При микроскопическом исследовании выявляются суданофильные клетки накопления (клетки Пика), большое количество которых встречается во многих органах как среди клеток макрофагально-гистиоцитарной системы, так и в эпителии.

Особенно большое количество пенистых клеток обнаруживают в печени. Самые значительные изменения наблюдаются в головном мозге, где размеры ганглиозных клеток вследствие накопления фосфолипидов резко увеличиваются, они становятся похожими на баллонные клетки с пикнотичным ядром и исчезновением хроматофильного вещества. При электронной микроскопии в макрофагах обнаруживают вакуоли с мембраноподобными слоистыми структурами, вытесняющими органеллы.

Наряду с описанными формами липидозов наблюдаются редкие формы, к которым относятся болезнь Фарбера (липограну-лематоз), инфантильный церебральный холестериноз, Танжерская болезнь (гипо-?-липопротеинемия), идиопатическая гипер-холестеринемия, болезнь Вольмана (генерализованный ксантоматоз) и синдром Рефзума (нарушение обмена жирных кислот).

4. Мукополисахаридозы Мукополисахаридозы представляют собой также большую гетерогенную группу наследственных болезней с нарушением распада Гаг и накоплением их в лизосомах. Раньше были известны два типа мукополисахаридоза — болезнь Гурлер и болезнь Гюнтера, отличающиеся друг от друга характером клинического течения (болезнь Гюнтера имеет более мягкое течение). В настоящее время уже известно семь типов, отличающихся друг от друга характером ферментного дефекта. Однако даже в эти типы не укладываются все разнообразные варианты клинических форм.

Для мукополисахаридозов характерными являются симптомы гаргоилизма, отставание психического развития, гепатои спленомегалия и выделение с мочой Гаг. Симптомы гаргоилизма заключаются в наличии массивного черепа, западающего переносья, гипертелоризма, толстых губ, высокого неба, большого языка, сросшихся бровей, короткой шеи. Постепенно развиваются дорсальный кифосколиоз, укорочение туловища, согнутого вперед, увеличенного в переднее — заднем размере, деформация грудины, воронкообразная грудная клетка с широкими и плоскими ребрами, укорочение конечностей с их утолщением и деформацией, крупными кистями рук, напоминающими лапы. Выражена общая задержка роста. Живот увеличен, свисает, часто наблюдаются пупочная и паховая грыжи. Кожа обладает грубой складчатостью. В качестве примера мукополисахаридозов приведем три основных типа: МПС I (синдром Гурлер), МПС II (синдром Гюнтера) и МПС III (синдром Санфилиппо).

а) Мукополисахаридоз, тип I

Синонимы: синдром Гурлер; синдром Шейе; фенотип Гурлер—Шейе.

Минимальные диагностические признаки: задержка роста, выраженная умственная отсталость, черепно-лицевые дизморфии, множественный дизостоз, помутнение роговицы, повышенная экскреция мукополисахаридов с мочой.

Клиническая характеристика. При рождении внешних изменений нет, масса тела иногда повышена. В первые месяцы жизни черты лица становятся грубыми. Характерны запавшая переносица, помутнение роговицы, гепатоспленомегалия, тугоподвижность суставов и тораколюмбальный кифоз. Рот обычно открыт. К постоянным симптомам, развивающимся на втором году жизни, относятся короткая шея, воронкообразная или килевидная грудная клетка, паховые и пупочные грыжи, гипертрихоз, особенно на разгибательных поверхностях конечностей и спине, макрои скафоцефалия, увеличение языка и губ, мелкие редкие зубы, ринит со слизистым отделяемым, шумное дыхание, ограничение подвижности в межфаланговых, локтевых, плечевых и тазобедренных суставах. Кожа сухая, грубая, бледная. Позже появляются признаки поражения сердца: шум, кардиомегалия. Развиваются глухота, слепота. После 1-го года жизни рост замедляется. Психомоторное развитие до 2 лет нормальное. Для поздних стадий характерна глубокая деменция. Больные погибают в возрасте до 10 лет от бронхолегочных инфекций и сердечной недостаточности. Рентгенологически обнаруживают уплощение и расширение турецкого седла, расширение диафизов трубчатых костей, особенно верхних конечностей и ребер, клювовидную форму тел позвонков. Лабораторные исследования выявляют повышенную экскрецию дерматансульфата и гепаран-сульфата, метахроматические гранулы в 10—60% лейкоцитов, метахроматическую окраску фибробластов. На аутопсии обнаруживают отложение мукополисахаридов в клапанах сердца, хрящевых клетках, периферических нервных ганглиях, сетчатке, склере, роговице, почках, селезенке. Основной дефект — дефицит ?-L-идуронидазы (фермент, ответственный за катаболизм кислых мукополисахаридов). Аллельная форма синдрома Гурлер — синдром Шейе (мукополисахаридоз типа IS, ранее выделяемый как Мукополисахаридоз типа V) — проявляется в школьном возрасте; течение его более доброкачественнно. Отставание в росте незначительное, интеллект обычно не страдает. Отмечается укорочение шеи и туловища короткие и широкие кисти, тугоподвижность межфаланговых суставов, умеренное ограничение подвижности локтевых, плечевых и коленных суставов. В большинстве случаев развивается поражение аортального клапана, помутнение роговицы.

б) Мукополисахаридоз, тип II

Синоним: синдром Хантера.

Минимальные диагностические признаки: характерный внешний вид, мукополисахаридурия, дефицит идуронатсульфатазы в фибробластах, сыворотке и лимфоцитах.

Клиническая характеристика. Течение доброкачественное. До 1—2 лет наблюдаются макрои скафоцефалия, паховые и пупочные грыжи, повторные риниты, шумное дыхание вследствие обструкции верхних дыхательных путей. В возрасте старше 2 лет появляются утолщение ноздрей, губ и языка, тугоподвижность суставов, задержка роста, гипертрихоз и гепатоспленомегалия Частые признаки — утолщенная кожа, короткая шея, редкие зубы. В некоторых случаях наблюдаются узелковые изменения кожи конечностей и спины, пигментация сетчатки, умеренное воронкообразное вдавление грудной клетки, полая стопа, диарея, судороги. Интеллект сохранен, но возможны изменения психики. Имеются слабо выраженные изменения клапанного аппарата сердца, снижение слуха и нарушение подвижности суставов. Выделяют форму с более тяжелым течением (IIА), при которой нарастает умственная отсталость. Продолжительность жизни может быть достаточно большой (описан больной, доживший до 60 лет), но обычно смерть наступает в возрасте до 20 лет от сердечно-сосудистой недостаточности. Отмечаются увеличение турецкого седла, множественный дизостоз, небольшие изменения позвонков, остеоартрит тазобедренных суставов. Повышена экскреция дерматансульфата и гепарансульфата с мочой. Накопление мукополисахаридов связано с дефицитом идуронатсульфатазы.

наследственный болезнь накопление тезаурисмоза в) Мукополисахаридоз, тип III

Синоним: синдром Санфилиппо.

Минимальные диагностические признаки: умственная отсталость, относительно легкие соматические проявления мукополисахаридоза, экскреция гепарансульфата с мочой, дефицит N-ацетил-?-глюкозаминидазы и гепаран-N-сульфатазы.

Клиническая характеристика. Раннее развитие детей нормальное. Заболевание проявляется в возрасте 2—3 лет или позднее — в школьном возрасте — нарушением психики, изменением поведения (возбудимость, неспособность к сосредоточению, агрессивность, нарушение сна). В дальнейшем снижается интеллект, развиваются спастическая диплегия. Больные умирают в возрасте до 20 лет (в редких случаях доживают до 30 лет). Отмечаются изменения скелета, гепатоспленомегалия Черепно-лицевые аномалии незначительны. Слух снижен, иногда значительно. Рентгенологически выявляют утолщение костей черепа. Повышена экскреция гепарансульфата с мочой. Выделяют типы А, В, С, D, сходные клинически, но отличающиеся биохимическими дефектами. При типе, А отсутствует гепаран-N-сульфатаза, при типе В — N-ацетил-а-глюкозаминидаза, при типе С — глюкоза-минацетилтрансфераза, при типе D — N-ацетил-глюкозамин-6-сульфатсульфатаза. Гистохимически определяется отложение метахроматического материала в фибробластах и лимфоцитах.

г) Мукополисахаридоз, тип IV

Синоним: синдром Моркио.

Минимальные диагностические признаки: выраженное отставание в росте, прогрессирующие деформации позвоночника и грудины, короткая шея, дефицит галактозо-6-сульфатазы.

Клиническая характеристика. На 2-м году жизни начинается отставание в росте и появляются скелетные деформации (вальгусная деформация коленных суставов, выбухание нижних ребер, кифосколиоз). Туловище укорочено в большей степени, чем конечности Интеллект относительно сохранен. Отмечаются значительная задержка физического развития, диффузное помутнение роговицы, выступающая нижняя часть лица, гипоплазия эмали зубов, короткая шея (голова выглядит сидящей прямо на плечах), скафоцефалия, килевидная грудная клетка, выраженный поясничный лордоз, большой живот, гиперподвижность и подвывихи суставов (например запястных), плоскостопие. К 20 годам обычно развивается недостаточность аортальных клапанов с регургитацией. У большинства больных снижен слух. Возможны симптомы сдавления спинного мозга деформированными позвонками, тетраплегия, обусловленная дислокацией I шейного позвонка (в связи с аплазией зубовидного отростка или слабостью связок). Рентгенологические данные: платиспондилия, увеличение расстояния между позвонками, неправильная форма эпифизов, отставание костного возраста, широкие ребра, генерализованный остеопороз. Смерть обычно наступает до 20 лет от сердечно-легочной недостаточности. Лабораторные исследования выявляют повышенную экскрецию с мочой кератансульфата или всех кислых мукополисахаридов. Тип, А характеризуется дефицитом галактозамин-6-сульфат-сульфатазы в культуре фибробластов, а тип В — дефицитом ?-галактозидазы.

д) Муиополисахаридоз, тип VI

Синоним: синдром Марото—Лами.

Минимальные диагностические признаки: выраженные изменения фенотипа (сходные с изменениями при мукополисахаридозе типа I), нормальный интеллект, дерматансульфатурия, дефицит арилсульфатазы В.

Клиническая характеристика. Внешний вид новорожденных обычный. Отставание в росте начинается к 2—3 годам. Постепенно прогрессируют помутнение роговицы, снижение слуха, тугоподвижность суставов, огрубление черт лица. Полностью симптомокомплекс развивается к школьному возрасту.

Характерны низкий рост, гепатоспленомегалия, поясничный кифоз, вальгусное искривление голеней, грыжи, аортальный стеноз, сердечно-сосудистая и дыхательная недостаточность. Умственное развитие не нарушено. Больные погибают в возрасте до 20 лет. Выраженность клинических проявлений варьирует. Определяется дефицит арилсульфатазы В (N-ацетилгалактозамин-4-сулъфат-сульфатазы).

е) Мукополисахаридоз, тип VII

Синоним: болезнь Слая.

Минимальные диагностические признаки: низкий рост, гепатоспленомегалия, прогрессирующие скелетные деформации, умственная отсталость, дефицит ?-глюкуронидазы.

Клиническая характеристика. Типичны грубые черты лица с гипертелоризмом, запавшей переносицей, вывернутыми вперед ноздрями. Отмечаются гепатоспленомегалия, паховые и пупочные грыжи, низкий рост, килевидная грудная клетка, тораколюмбальный кифоз, косолапость, повторные легочные инфекции. Рентгенологически выявляют клювовидные позвонки, расширенные длинные трубчатые кости, множественный дизостоз. Существует клиническая форма без гепатоспленомегалии. В этом случае имеются небольшое помутнение роговицы, фибромышечная дисплазия аорты с инфильтрацией мукополисахаридами, приводящая к аортальной регургитации и сердечной недостаточности. Определяется умеренная мукополисахаридурия за счет всех трех фракций гликозаминогликанов. Выявляют дефицит ?-глюкуронидазы в лейкоцитах и фибробластах кожи.

5. Муколипидозы Муколипидозы как самостоятельный вид тезаурисмоза выделены в 1970 г. По биохимической характеристике муколипидозы занимают промежуточное положение между мукополиса-харидозами и липидозами, так как при них в тканях откладываются наряду с Гаг GM1 [Gathmarm H. et al., 1976]. В настоящее время известны два типа муколипидоза с отложением GM1, которые называются GM1-ганглиозидозами. В отличие от «чистых» ганглиозидозов эти ганглиозидозы характеризуются, кроме сходных с амавротической идиотией поражений нервной системы, вовлечением в процесс внутренних органов и скелета, типичных для синдрома Гурлер.

I тип GМ1-ганглиозидоза — генерализованный ганглиозидоз с псевдогурлеровским синдромом. Ферментный дефект заключается в полном отсутствии фракций А, В и С ?-галактозидазы. Заболевание начинается с рождения прогрессирующими нарушениями функций мозга, приводящими к смерти в течение первых 2 лет жизни. Имеются изменения скелета, сходные с изменениями при синдроме Гурлер, гепатои спленомегалия. В ганглиозных клетках накапливается ШИК-положительный суданофильный материал, приводящий к гибели нейроны и последующему развитию глиоза. Количество GM1 в мозге увеличивается в 20—30 раз против нормы, возрастает также содержание GM1 и кератансульфата. В печени, селезенке, тимусе, лимфатических узлах, костном мозге, в нефротелии почечные канальцев— «пенистые» клетки. Электронно-микроскопическое исследование нейронов и олигодендроглиоцитов показывает наличие в них осмиофильных телец с ламеллярным и гранулярным компонентами, расширение цитоплазматической сети и околоядерных пространств, выполненных оптически плотными тельцами.

II тип GM1-ганглиозидоза (ювенильная форма). Ферментный дефект имеется со стороны фракции В и С ?-га-лактозидазы. Болезнь начинается с конца первого года жизни и проявляется прогрессирующими нарушениями функций мозга. Смерть наступает в возрасте 3—8 лет. Изменения скелета улавливаются только при рентгенографии в виде «клювов» в нижних отделах тел поясничных позвонков. Гепатои спленомегалия отсутствуют. Гистологически выявляется преобладание поражения нейронов мозжечка с последующим глиозом. Кроме нейронов, небольшие количества гликолипидов накапливаются в печени, селезенке, почках, костном мозге, лимфатических узлах. Иногда их можно определить только электронной микроскопией.

Кроме этих двух типов муколипидозов с накоплением GM1, описаны еще четыре типа этого заболевания с неустановленным ферментным дефектом, отличающиеся друг от друга степенью вовлечения скелета, ЦНС и внутренних органов: I тип— липомукополисахаридоз, II тип — И-клеточная болезнь, III тин — псевдополидистрофия, IV тип — муколипидоз с незначительными клиническими проявлениями.

6. Гликопротеинозы Гликопротеинозы являются недостаточно изученными заболеваниями. Морфологические сведения о них также очень скудные. К ним в настоящее время относят маннозидоа (дефицит активности лизосомальной ?-маннозидазы) и фукозидоз (дефицит активности a-L-фукозидазы).

7. Гликогенозы Гликогенозами называют группу наследственных заболеваний с нарушением обмена углеводов, сопровождающихся накоплением гликогена в клетках различных тканей и органов вследствие дефицита ферментов, участвующих преимущественно в расщеплении гликогена. Однако встречаются гликогенозы, обусловленные нарушением синтеза гликогена (гликогеноз IV типа, или болезнь Андерсена).

а) Гликогеноз, тип I

Синонимы: болезнь Гирке; болезнь накопления гликогена, тип I.

Минимальные диагностические признаки: отставание в росте, гепатомегалия, гипогликемия, гиперлактацидемия; отсутствие глюкозо-6-фосфатазы в печени.

Клиническая характеристика. В период новорожденности ведущие симптомы — гипогликемические судороги и гепатомегалия. Задержка роста отмечается с 1-го года жизни. Характерен внешний вид больных: большая голова, «кукольное» лицо, короткая шея, выступающий живот. Отмечаются выраженная гепатомегалия, нефромегалия, носовые кровотечения, задержка физического развития, мышечная гипотония, кожный ксантоматоз (10%). Гипогликемию и кетоацидоз усиливают вторичные инфекции. Интеллект нормальный. С возрастом может развиться подагра. Биохимическое исследование выявляет гиперлактацидемию, гипогликемию, гиперлипидемию, гиперурикемию. Количество тромбоцитов увеличено. В печени, почках и слизистой кишечника отсутствует глюкозо-6-фосфатаза, что приводит к нерасщеплению гликогена и накоплению его в этих тканях.

б) Гликогеноз, тип II

Синоним: болезнь Помпе.

Минимальные диагностические признаки: кардиомегалия, мышечная гипотония, дефицит ?1, 4-глюкозидазы в печени и мышцах.

Клиническая характеристика. Типичны выраженная мышечная гипотония, кардиомегалия, макроглоссия. Изредка наблюдается увеличение печени вследствие сердечной недостаточности. В отличие от гликогеноза I типа гипогликемия и ацидоз отсутствуют. Дети погибают на 1-м году жизни. При биохимическом исследовании выявляется дефицит ?1,4-глюкозидазы в печени в мышцах.

Тип наследования — аутосомно-рецессивный. Ген локализован на 17q23.

Дифференциальный диагноз: другие типы гликогенозов; кардиомегалия другой этиологии.

в) Гликогеноз, тип III

Синонимы: болезнь Форбса; болезнь Кори. Минимальные диагностические признаки: отставание в росте, гепатомегалия, нормальный уровень лактата в плазме, дефицитами-ло-1,6-глюкозидазы в печени и мышцах.

Клиническая характеристика. Клиническая картина гликогеноза III типа сходна с клинической картиной гликогеноза I типа: характерны отставание в росте, «кукольное» лицо, выраженная гепатомегалия, склонность к инфекциям и кровоточивости. Кроме того, отмечаются гипертрофия отдельных мышечных групп и миокарда, нарушение сердечной проводимости и коронарного кровообращения; позднее присоединяется миопатия. Прогноз для жизни хороший, к пубертатному периоду прогрессирование заболевания замедляется, размеры печени уменьшаются. Биохимически выявляются гипогликемия, гиперлипидемия, преходящий кетоацидоз, дефицит амило-1,6-глюкозидазы в печени и мышцах.

г) Гликогеноз, тип IV амилопектиноз (болезнь Андерсена) Это редкий тип гликогеноза, при котором имеет место нарушение синтеза гликогена. Болезнь обусловлена дефектом ветвящего фермента, который в норме катализирует ступенчатый синтез ветвей гликогена. Этот тип гликогеноза проявляется к концу грудного возраста или в раннем детском возрасте в виде цирроза печени, гепатои спленомегалии, асцита, желтухи, кровоточивости. Цирроз печени — мелкоузелковый с накоплением в клетках труднорастворимого аномального гликогена, который воспринимается организмом как инородное тело и вызывает развитие цирроза. Гликоген накапливается также в гистиоцитах селезенки, лимфатических узлов, в звездчатых эндотелиоцитах печени. При электронной микроскопии видно, что отложения гликогена в цитоплазме состоят из тонкого периферического ободка гликогена с массивной центральной частью, образованной гранулярным и волокнистым материалом.

д) Гликогеноз, тип V (болезнь Мак-Ардля) Это заболевание является классическим мышечным гликогенозом, связанным с дефектом мышечной фосфорилазы. Оно характеризуется миалгиями, которые возникают после мышечного напряжения. Постепенно развивается тугоподвижность в суставах конечностей, мышечная слабость. Темный цвет мочи связан с присутствием миоглобина. Болезнь развивается в детском возрасте (как правило, после 10 лет). Изменения определяются только в скелетной мускулатуре. Под сарколеммой обнаруживаются резко ШИК-положительные вакуоли. Отдельные мышечные волокна гиалинизируются, особенно в случаях с миоглобинурией. В срезах отсутствует мышечная фосфорилаза.

е) Гликогеноз, тип VI

Синоним: болезнь Герса.

Минимальные диагностические признаки: гепатомегалия, снижение активности фосфорилазы.

Клиническая характеристика. Больные отстают в росте, наблюдается гепатомегалия, «кушингоидное» лицо, гипогликемия. Данная форма гликогеноза обусловлена снижением активности фосфорилазы.

ё) Гликогеноз, тип VII

Синоним: болезнь Таруи.

Минимальные диагностические признаки: снижение активности фосфофруктокиназы в мышечных клетках, эритроцитах и лейкоцитах.

Клиническая характеристика. Клиническая картина характеризуется болезненными тоническими судорогами после физической нагрузки. Судороги могут сопровождаться тошнотой, болями в животе и приводить к миоглобинурии. Прогноз для жизни хороший. Выявляется снижение активности фосфофруктокиназы в мышцах и эритроцитах. В биопататах мышц определяется умеренное накопление гликогена. Гиперлактацидемия отсутствует.

8. Тезаурнсмозы, связанные с нарушением обмена аминокислот За последнее десятилетие удалось открыть дефекты обмена почти всех аминокислот. Клинические проявления нарушения обмена аминокислот выявляются преимущественно у детей грудного и раннего детского возраста, иногда с первых дней жизни. Диагноз подтверждает гипераминацидемия, чаще избирательная, с гипераминацидурией. Так как в первый год жизни происходят наиболее интенсивные процессы миелинизацля в ЦНС, при нарушениях обмена именно они повреждаются в первую очередь. Поэтому подавляющее большинство нарушений обмена аминокислот протекает с поражением ЦНС. Гипераминациде-мия с развитием гипераминацидурии сопровождается повреждением канальцев и интерстиция почек. Патогенез поражения почек при гипераминацидурии не всегда бывает достаточно ясным. Поражение канальцев и интерстиция почек, как правило, осложняется вторичной инфекцией, приводящей к развитию пиелонефрита. Нарушение функции почек приводит к расстройству фосфорно-кальциевого обмена, что сопровождается деформацией костей скелета и отсталостью роста (ренальная остеопатия). Таким образом, большинство болезней обмена аминокислот характеризуется поражением головного мозга, почек и скелета.

Патологоанатомические изменения описаны преимущественно при тех нарушениях обмена аминокислот, которые имеют характер тезаурисмозов. В качестве примера ниже описаны тезаурисмозы, связанные с нарушением обмена ароматических аминокислот (гиперфенилаланинемия, гипертирозинемия, алкаптонурия) и серосодержащих аминокислот (цистиноз).

Гиперфенилаланинемия (фенилкетонурия, фепилпировиноградная олигофрения) Среди тезаурисмозов это наиболее часто встречающееся заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу и связанное с дефектом фенилаланин-4-гидроксилазы, которая катализирует первую ступень превращения фенилаланина в тирозин. Вследствие этого дефекта в организме происходит накопление фенилаланина и продуктов его распада, в первую очередь фенилпировиноградной кислоты. Классическая фенилкетонурия проявляется уже с 4-го месяца жизни ребенка и выявляется отчетливо к концу первого года его жизни. В 90% случаев у детей наблюдаются слабая пигментация кожи, светлые волосы, голубые глаза, склонность к дерматозам. У больных отмечается потливость с характерным мышиным или волчьим запахом пота, зависящим от присутствия в нем фенилуксусной кислоты. Основной симптом — слабоумие. Описаны различные клинические варианты, свидетельствующие о неоднородности наследственных дефектов фермента. Дети гибнут от интеркуррентных инфекционных заболеваний, но иногда больные могут доживать до 20—30 лет. Меняет прогноз своевременная диетотерапия.

Патологоанатомически, кроме гипопигментации, зависящей от дефицита образования меланина из тирозина, отмечаются микроцефалия, часто в сочетании с брахицефалией, широкие и далеко отстоящие друг от друга резцы. Основные изменения локализуются в мозге, однако они неспецифичны. Здесь имеют место процессы демиелинизации, выраженное снижение количества нейронов, диффузный глиоз. В печени развивается жировая инфильтрация.

Гипертирозинемия (тирозиноз) Это очень редкое заболевание, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В мировой литературе описано к 1976 г. не более 100 наблюдений. Результаты исследования ферментного блока противоречивы. Различают острую и хроническую формы. Острая форма, вероятно, обусловлена дефицитом 4-гидроксифенилпируват — диоксигеназы; при хронической форме, возможно, снижена активность этого фермента или имеется дефицит тирозин-аминотрансферазы. При тирозинозе накапливаются тирозин и продукты его распада, прежде всего оксифенилпировиноградная кислота. При острой форме дети умирают в возрасте 3—8 мес от почечной и печеночной недостаточности. Хроническая форма развивается после 1-го года жизни и не сопровождается умственной отсталостью. Могут быть варианты с поражением только почек или только печени. Отмечается диффузная жировая инфильтрация печени вплоть до развития цирроза, сопровождающегося гепатои спленомегалией. В почках наблюдаются изменения, соответствующие тубулопатиям, при явлениях почечной недостаточности — нефросклероз. В головном мозге — дистрофия и уменьшение количества нейронов, диффузный глиоз, в костной ткани — нефрогенная остеопатия.

Алкаптонурия Заболевание было описано уже давно и выявлено благодаря коричнево-черной окраске мочи, которую она приобретает на воздухе из-за присутствия в ней гомогентизиновой кислоты, образующей при окислении коричнево-черный пигмент. Пигмент откладывается в тканях. Это редкое заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу, обусловлено дефицитом гомогентизат-1,2-диоксигеназы, которая в норме расщепляет гомогентизиновую кислоту, образующуюся на последнем этапе катаболизма фенилаланина и тирозина. Встречается чаще у мужчин. Болезнь проявляется преимущественно в возрасте 30— 50 лет в форме так называемого охроноза (от греч. ochros — желтоватый). Различают генерализованную и местную формы охроноза. У больных отмечается коричневая окраска кожи подмышечных впадин, гениталий, области носа, конъюнктивы и склер, слизистых оболочек полости рта. При генерализованной форме наблюдается коричнево-черная окраска суставных хрящей, ребер, межпозвоночных дисков, хрящей ушных раковин, носа, трахеи, бронхов, сухожилий и фасций, конъюнктивы и склер, аорты. При особенно тяжелых формах отложения пигмента наблюдаются в канальцах почек, эндокринных железах, половых органах. При местном охронозе поражаются отдельные суставы. Возникает деструкция хряща с последующим обызвествлением. В почках — явления нефротического синдрома вплоть до нефросклероза. Избирательное накопление пигмента в хрящевой ткани связывают с замедлением процессов окисления.

Цистиноз (болезнь Абдергалъдена — Линъяка — Кауфманна) Ферментный дефект не установлен. Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Считают, что накопление цистина в тканях связано со сложным механизмом — его местной гиперпродукцией в клетках и нарушением транспорта цистина на уровне лизосомных мембран. В тканях накапливаются кристаллы цистина. Ведущими являются поражения почек — сначала канальцев, а в финале болезни и клубочков. В первое полугодие жизни отмечаются легкая глюкозурия, протеинурия и амипоцидурия. Во втором полугодии жизни выявляется полиурия, фосфатурия, нарастают явления почечного ацидоза — токсикоз, эксикоз, гипокалиемия. К концу первого года развиваются явления почечной остеопатии. Наблюдается гепатои спленомегалия без выраженного нарушения функции печени. Характерна фотофобия, связанная с отложением кристаллов цистина в роговице, которые можно обнаружить при офтальмологическом исследовании.