Методы синтеза нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Парацетамол получают одним из следующих способов:

нестероидный противовоспалительный синтез титрование.

Схема синтеза натрия салицилата:

Схема синтеза ацетилсалициловой кислоты:

Схема синтеза салициламида:

Схема синтеза мефенамовой кислоты:

Схема синтеза нифлумовой кислоты:

Схема синтеза феназона:

Схема синтеза оксифенбутазона:

Схема синтеза фенилбутазона:

Схема синтеза пропифеназона:

Схема синтеза метамизола-натрия:

Схема синтеза ацеклофенака:

Схема синтеза диклофенака натрия:

Схема синтеза нимесулида:

Схема синтеза ибупрофена:

Схема синтеза кетопрофена:

Схема синтеза индометацина:

Схема синтеза пироксикама:

Идентификация нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Подлинность парацетамола подтверждают по ИК-спектру (снятому в вазелиновом масле) в области 4200 — 400 см-¹, полосы поглощения которого должны полностью совпадать с прилагаемым к ФС рисунком спектра.

УФ-спектр 0,0005% раствора парацетамола в метаноле, подкисленном хлористоводородной кислотой, в области 220 — 350 нм имеет максимум поглощения при длине волны 249 нм. Водный раствор имеет максимум поглощения при 243 нм, а раствор в 0,001 моль/л растворе гидроксида натрия — два максимума при 257 и 273 нм.

Цветную реакцию на фенольный гидроксил с раствором хлорида железа (III) используют для испытания подлинности парацетамола, в присутствии которого возникает сине-фиолетовое окрашивание.

При действии раствором дихромата калия и разведенной хлористоводородной кислотой в присутствии парацетамола появляется неизменяющееся фиолетовое окрашивание. Испытание основано на реакциях гидролиза, окисления и образования производных индофенола:

Непрореагировавший п-аминофенол при взаимодействии с хинонимином образует индофенол:

Раствор парацетамола при действии азотной кислотой приобретает желто-бурую окраску. Наличие свободного фенольного гидроксила в молекуле придает растворам парацетамола восстанавливающие свойства. Поэтому при его нагревании с аммиачным раствором нитрата серебра выпадает серый осадок серебра.

Под действием реактива Марки парацетамол приобретает буро-красное окрашивание. Образовавшаяся в результате гидролиза парацетамола соль ароматического амина после добавления нитрита натрия и щелочного раствора в-нафтола образует красного цвета азосоединение за счет наличия в молекуле ароматической аминогруппы:

Парацетамол также образует красного цвета азосоединение с диазореактивом за счет наличия в молекуле фенольного гидроксила:

Парацетамол при кипячении (2 мин.) с разведенной хлористоводородной или серной кислотой вследствие гидролиза выделяет уксусную кислоту, которую можно обнаружить по запаху:

Подлинность натрия салицилата подтверждают с помощью ИК-спектра в области 4000 — 400 см-¹ (в таблетках с бромидом калия), который должен полностью совпадать со спектром, прилагаемым к ФС.

Для испытания подлинности натрия салицилата используют в качестве реактива раствор хлорида железа (III). Окраска и состав образующихся комплексов непостоянны и зависят от соотношения лекарственного вещества и реактива, а также от рН среды. При рН 2 — 3 образуется окрашенный в фиолетовый цвет моносалицилат железа (III), при рН 3 — 8 — красного цвета дисалицилат, а при рН 8 — 10 — желтого цвета трисалицилат:

При добавлении минеральных кислот указанные комплексы разрушаются, окраска исчезает и выпадает белый осадок кислоты салициловой. В присутствии уксусной кислоты окраска сохраняется, под действием ацетата натрия переходит в бурую.

Cалицилат-ионы вступают в реакции и с другими солями тяжелых металлов. Белые осадки образуются при взаимодействии с раствором нитрата серебра. С раствором сульфата меди натрия салицилат образует зеленого цвета салицилат меди:

При нагревании натрия салицилата с концентрированной серной кислотой и метанолом возникает резкий характерный запах метилсалицилата:

Натрия салицилат образует окрашенное в красный цвет соединение (ауриновый краситель) при действии раствором формальдегида в присутствии концентрированной серной кислоты:

Подлинность натрия салицилата устанавливают по иону натрия (окраска бесцветного пламени горелки в желтый цвет) и по выделению кислоты после нейтрализации раствора натриевой соли разведенной азотной кислотой. Выделившийся осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и идентифицируют по температуре плавления (156 — 161єС):

Подлинность кислоты ацетилсалициловой подтверждают по ИК-спектру в области 4000 — 400 см-¹ (в дисках с бромидом калия). Он должен полностью совпадать с полосами поглощения прилагаемого к ФС спектра.

УФ-спектр 0,007% раствора кислоты ацетилсалициловой в хлороформе имеет в области 260 — 350 нм максимум поглощения при 278 нм, а УФ-спектр 0,001% раствора в 0,1 моль/л растворе серной кислоты в области 220 — 350 нм — два максимума при 228 и 276 нм и один минимум поглощения при 257 нм.

Для испытания подлинности кислоты ацетилсалициловой используют реакцию гидролиза в кислой или щелочной среде с последующей идентификацией продуктов гидролиза. Кислоту ацетилсалициловую подвергают гидролизу в щелочной среде:

Затем подкисляют разведенной серной кислотой и наблюдают образование белого кристаллического осадка салициловой кислоты:

CH₃COONa + H₂SO₄ > CH₃COOH + Na₂SO₄

К фильтрату, содержащему уксусную кислоту, прибавляют этанол и концентрированную серную кислоту — образуется уксусноэтиловый эфир, имеющий характерный запах:

CH₃COOH + C₂H₅OH > CH₃COOC₂H₅ + H₂O.

Салициловую кислоту, содержащуюся в осадке, растворяют в этаноле и идентифицируют с помощью хлорида железа (III) по образованию фиолетового окрашивания:

Кислоту ацетилсалициловую можно подвергнуть и кислотному гидролизу. При добавлении концентрированной серной кислоты и воды ощущается запах уксусной кислоты:

Если затем добавить раствор формальдегида, то появляется розовое окрашивание (цветная реакция на салициловую кислоту):

Кислота ацетилсалициловая при взаимодействии с 2% растворами 4-аминоантипирина и гексацианоферрата (III) калия приобретает желтое окрашивание (хлороформное извлечение).

Салициламид можно идентифицировать с помощью ИК-спектроскопии в области 3600 — 700 см-¹. Подлинность салициламида подтверждают по «амидным полосам поглощения», а также по поглощению в области 3600 — 3200 см-¹, обусловленному наличием гидроксильных и аминогрупп. Рекомендуется устанавливать подлинность салициламида по совпадению полос поглощения ИК-спектров в области 4000 — 400 см-¹ с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.

Идентификация салициламида может быть выполнена по характерным параметрам УФ-спектра поглощения (длина волны в максимуме и минимуме светопоглощения) в различных растворителях. Так, у 0,001% водного раствора салициламида максимумы поглощения расположены в области 235 и 300 нм. УФ-спектр 0,0015% раствора салициламида в смеси этанола и 0,01 моль/л раствора хлористоводородной кислоты (1:49) должен в области 220 — 350 нм иметь по два максимума (238 и 300 нм) и минимума (225 и 263 нм) поглощения.

Подлинность салициламида устанавливают также с помощью общей реакции на фенольный гидроксид, действуя раствором хлорида железа (III). Учитывая растворимость, для испытания салициламида берут водное извлечение. Появляется красно-фиолетовое окрашивание.

Наличие фенольного гидроксила в ароматическом ядре молекулы салициламида подтверждают по образованию дибромпроизводного:

Для качественного анализа используют реакцию гидролиза в щелочной или кислой среде. Амидную группу обнаруживают по выделению аммиака (запах, изменение окраски красной лакмусовой бумаги) при кипячении салициламида в 30% растворе гидроксида натрия:

С азотистой кислотой в присутствии концентрированной серной кислоты салициламид образует розоватое окрашивание. Аналогичные результаты получаются при взаимодействии с раствором формальдегида в серной кислоте (реактив Марки).

Подобно другим фенолам салициламид дает положительную реакцию с 2,6-дихлорхинонхлоримидом, образуя в присутствии аммиака индофенолы, извлекаемые бутанолом, — его слой окрашивается в синий цвет.

Салициламид при взаимодействии с 5% раствором сульфата титана образует осадок желтого цвета. Салициламид дает цветную реакцию с 2% раствором 4-аминоантипирина в присутствии гексацианоферрата (III) калия. Образуется продукт красного цвета, который переходит в хлороформный слой.

Подлинность кислоты мефенаминовой подтверждают следующим образом:

• 1. ИК-спектр поглощения субстанции сравнивают с ИК-спектром ФСО мефенамовой кислоты.
• 2. Проводят идентификацию УФ-спектрофотометрическим методом в интервале длин волн 250 — 380 нм.
• 3. Раствор субстанции в метиленхлориде испытывают в УФ-лучах при л = 365 нм. Наблюдают устойчивую зеленовато-желтую флюоресценцию. После капельного добавления раствора кислоты трихлоруксусной флюоресценция отсутствует.
• 4. Проводят реакцию окисления препарата раствором калия дихромата в присутствии кислоты серной:

Подлинность кислоты нифлумовой подтверждают следующим образом:

• 1. ИК-спектр поглощения субстанции сравнивают с ИК-спектром ФСО нифлумовой кислоты.
• 2. Проводят идентификацию УФ-спектрофотометрическим методом в интервале длин волн 250 — 380 нм.

Для испытания на подлинность производных пиразола используют ИКи УФ-спектрофотометрию. На основе исследований ИК-спектров разработана схема идентификации производных пиразола по расположению характеристических полос поглощения. Рекомендуется подтверждать подлинность по ИК-спектрам, снятым в виде спрессованных таблеток лекарственных веществ с бромидом калия в области 4000 — 400 см-¹, которые должны полностью совпадать с прилагаемыми к ФС рисунками спектров.

Производные пиразола можно идентифицировать с помощью УФ-спектров. Раствор феназона в 0,1 моль/л серной кислоте имеет максимум поглощения при 230 нм. Водные растворы метамизола-натрия характеризуются максимумами поглощения при 237 и 270 нм, а растворы в этаноле — при 236,5 и 264,5 нм. Раствор пропифеназона в воде имеет максимум поглощения при 240 нм, фенилбутазона в 0,01 моль/л растворе гидроксида натрия — при 263 — 265 нм, а в этаноле — при 240 нм.

Особенно широко для подтверждения подлинности производных пиразола используют реакции окисления. С раствором хлорида железа (III) метамизол-натрий образует продукты окисления, окрашенные в синий цвет. Окраска быстро изменяется под влиянием различных факторов (температура, рН среды и т. д.). Окрашенные продукты образуются и под действием других окислителей. Пропифеназон под действием раствора нитрата серебра приобретает вначале фиолетовое окрашивание, затем выпадает серовато-коричневый осадок серебра. Феназон с этим реактивом положительной реакции не дает. При добавлении 0,1 моль/л раствора йода раствор метамизола-натрия приобретает фиолетовую или красно-фиолетовую окраску, переходящую от избытка реактива в бурую. Добавление к подкисленному серной кислотой 10% водному раствору метамизола-натрия свежеприготовленного раствора хлорной извести приводит к появлению голубого окрашивания, переходящего в зеленое, а затем в желтое.

Фенилбутазон может быть окислен только в более жестких условиях (действием концентрированной серной кислотой в присутствии нитрита натрия). При нагревании появляется оранжевое окрашивание, переходящее в более стойкое вишневое окрашивание, и выделяются пузырьки газа. Феназон в этих условиях приобретает красно-оранжевое, а метамизол-натрий — буро-желтое окрашивание.

Реакции окисления фенилбутазона обусловлены наличием в его молекуле остатка гидразобензола, который окисляется до окрашенных производных азобензола:

При действии раствора дихромата калия в концентрированной серной кислоте феназон и метамизол-натрий приобретают зеленое окрашивание, а фенилбутазон — темно-красное. Идентифицировать производные пиразола можно с помощью цветных реакций, которые они дают с различными реактивами: концентрированной азотной кислотой, смесью концентрированных азотной и серной кислот, с 0,5% раствором ванадата аммония в концентрированной серной кислоте, 1% раствором п-диметиламинобензальдегида в разведенной хлористоводородной кислоте (после погружения в кипящую водяную баню).

Подлинность феназона подтверждают реакцией образования окрашенной в красный цвет комплексной соли — феррифеназона 3C₁₁H₁₂ОN₂•2FeCl₃ и по реакции с йодом, вследствие которой получается осадок 4-йодофеназона:

Для отличия феназона от других производных пиразола рекомендуется реакция образования окрашенного в изумрудно-зеленый цвет нитрозофеназона:

Метамизол-натрий в этих условиях приобретает постепенно исчезающее темно-синее окрашивание.

Можно использовать специфичную для феназона цветную реакцию, основанную на образовании окрашенного соединения с раствором 2-нитроиндандиона, а также реакцию образования пиразолонового азокрасителя феназона с б-нафтиламином:

Индофеноловый краситель образуется при сочетании нитрозоантипирина с б-нафтолом (в кето-форме):

Метамизол-натрий, в отличие от других производных пиразолона-5, дает положительную реакцию на ион натрия, а при нагревании на водяной бане с минеральными кислотами выделяет диоксид серы и формальдегид, которые обнаруживают по запаху:

После охлаждения прибавляют раствор хлорида железа (III); через 2 мин. появляется темно-красное окрашивание.

Если реакцию на метамизол-натрий с минеральными кислотами выполнять в присутствии концентрированной серной и салициловой кислот, то образуется (за счет выделяющегося формальдегида) ауриновый краситель, имеющий интенсивное красное окрашивание:

При окислении метамизола-натрия раствором йодата калия в присутствии хлористоводородной кислоты раствор приобретает малиновое окрашивание. От избытка реактива окраска усиливается, а затем выделяется бурый осадок йода. Происходит это за счет взаимодействия йодата калия с образующимся при гидролизе метамизола-натрия диоксидом серы:

5 SО₂ + 2 КIO₃ > 4 SO₃ + I₂ + K₂SO₄

Раствор феназона в этих условиях остается бесцветным.

Серу в метамизоле-натрия обнаруживают также путем прокаливания в смеси карбонатов натрия и калия в течение 10 мин. Плав охлаждают, растворяют в азотной кислоте и фильтруют. Образовавшиеся сульфат-ионы обнаруживают с помощью раствора хлорида бария.

Фенилбутазон можно идентифицировать реакциями осаждения солями: меди (осадок бледно-голубого цвета); серебра (белого цвета) и т. д. Для выполнения реакции вначале получают натриевую соль фенилбутазона, действуя раствором гидроксида натрия (происходит образование енольной формы):

Затем к натриевой соли добавляют раствор сульфата меди:

Феназон и метамизол-натрий под действием раствора сульфата меди (II) приобретают зеленое окрашивание. Производные пиразола ввиду наличия основных свойств дают характерные реакции с осадительными (общеалкалоидными) реактивами. При нагревании метамизола-натрия с реактивом Миллона (раствор ртути в азотной кислоте) возникает темно-синее окрашивание.

Идентификация оксифенбутазона:

1. К спиртовому раствору субстанции прибавляют спиртовой раствор дихлорхинонхлоримида и раствор натрия карбоната — образуется интенсивное зеленое окрашивание:

2. Кипятят субстанцию со смесью кислоты уксусной ледяной и кислоты хлористоводородной. После охлаждения смесь разбавляют водой и фильтруют. К фильтрату прибавляют раствор натрия нитрита, образуется желтое окрашивание. При дальнейшем добавлении в-нафтола в щелочной среде образуется осадок оранжевого или красно-оранжевого цвета.

Идентификация ацеклофенака:

• 1. В УФ-спектре метанольного раствора в границах длин волн от 220 до 370 нм должен обнаруживаться максимум поглощения при 275 нм; удельный показатель поглощения должен составлять от 320 до 350.
• 2. ИК-спектр субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО ацеклофенака.
• 3. При прибавлении к раствору ацеклофенака свежеприготовленной смеси растворов калия феррицианида и железа (III) хлорида и последующем подкислении постепенно появляется синее окрашивание и выпадает синий осадок.

Идентификация диклофенака натриевой соли:

• 1. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО натрия диклофенака.
• 2. Методом тонкослойной хроматографии в системе растворителей аммиака раствор концентрированный-метанол-этилацетат (10:10:80). Проявитель — УФ-свет при длине волны 254 нм.
• 3. При взаимодействии с раствором калия феррицианида и раствором железа (III) хлорида в присутствии кислоты хлористоводородной образуется синий осадок.
• 4. Наличие катиона натрия подтверждают реакцией с метоксифенилуксусной кислотой. Образуется белый осадок.
• 5. Раствор натрия диклофенака в 0,1 моль/л натрия гидроксиде в области 240 — 350 нм имеет максимум поглощения при 276 нм и минимум при 249 нм.
• 6. При добавлении к нейтральному раствору натрия диклофенака по 2 капли растворов солей тяжелых металлов: 2% нитрата серебра, 3% хлорида железа (III), 10% сульфата меди (II) выпадает соответственно белый, желто-коричневый, светло-зеленый осадок.
• 7. Под действием концентрированной серной кислоты кристаллы натрия диклофенака приобретают малиновое окрашивание (реакцию выполняют на часовом стекле).
• 8. Окрашенные продукты окисления получаются при действии растворами дихромата калия, нитрита натрия, перманганата калия, йодата калия в серной кислоте:

• 9. Реактив Марки образует зелено-белое кольцо при наслаивании на раствор натрия диклофенака в концентрированной серной кислоте.
• 10. Диклофенак-натрий дает характерную реакцию на хлориды в фильтрате (после прокаливания в тигле и растворения содержимого в воде).
• 11. При добавлении к водному раствору натрия диклофенака разведенной хлористоводородной кислоты выпадает белый осадок 2-[2,6-(дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты, которая частично превращается в индолинон:

Идентификация нимесулида:

1. ИК-спектр поглощения субстанции сравнивают с ИК-спектром ФСО нимесулида.

Идентификация ибупрофена:

• 1. Температура плавления ибупрофена 75 — 78 °C.
• 2. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО ибупрофена.
• 3. Методом тонкослойной хроматографии, используя системы растворителей: хлороформ-ацетон (4:1) — R_f = 0,46; этилацетат — R_f = 0,54; этилацетат-метанол-аммиака раствор концентрированный (80:10:10) — R_f = 0,18.
• 4. УФ-спектр раствора субстанции в 0,1 моль/л растворе NaOH должен иметь максимумы при л = 258, 264 и 272 нм. Отношение оптической плотности при л_max = 264 нм к оптической плотности при л_max = 258 нм должно быть в пределах от 1,20 до 1,30. Отношение оптической плотности при л_max = 272 нм к оптической плотности при л_max = 258 должно быть в пределах от 1,00 до 1,10.
• 5. Подлинность ибупрофена подтверждают также методом ВЭЖХ, сравнивая со стандартным образцом.

Идентификация кетопрофена:

• 1. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО кетопрофена.
• 2. Методом тонкослойной хроматографии, используя системы растворителей: хлороформ-ацетон (4:1) — R_f = 0,27; этилацетат — R_f = 0,40; этилацетат-метанол-аммиака раствор концентрированный (80:10:10) — R_f = 0,14.
• 3. Субстанция дает красное окрашивание с железа (III) хлоридом.

Идентификация индометацина:

• 1. ИК-спектр поглощения субстанции должен соответствовать ИК-спектру ФСО индометацина.
• 2. Определяют температуру плавления субстанции (158 — 162°С).
• 3. УФ-спектр субстанции в смеси 1 моль/л НСl и СН₃ОН (1:9) в области 300 — 350 нм должен иметь л_max = 318 нм.
• 4. К спиртовому раствору субстанции прибавляют раствор п-диметиламинобензальдегида. После нагревания на водяной бане образуется голубовато-зеленое окрашивание. При дальнейшем охлаждении окрашивание становится серовато-зеленым, а при растворении в спирте — фиолетово-розовым.

Идентификация пироксикама:

• 1. ИК-спектр поглощения субстанции сравнивают с ИК-спектром ФСО пироксикама.
• 2. Раствор субстанции в смеси 1 моль/л раствора кислоты хлористоводородной и метанола в пределах от 220 до 420 нм, должен иметь два максимума поглощения.
• 3. Методом тонкослойной хроматографии в системе растворителей кислота уксусная ледяная-толуол (10:90).
• 3. Количественное определение нестероидных противовоспалительных лекарственных средств

Парацетамол количественно определяют по образующемуся при кипячении с обратным холодильником в течение 1 часа продукту кислотного гидролиза — гидрохлориду п-аминофенола, используя нитритометрический метод:

Точку эквивалентности устанавливают потенциометрически или с помощью внешнего индикатора — йодкрахмальной бумаги, которая синеет от выделившегося при добавлении избытка титранта йода:

2 KI + 2 NaNO₂ + 4 НСl > I₂ + 2 КСl + 2 Н₂О + 2 NO + 2 NaCl.

Парацетамол, являющийся слабой кислотой, можно количественно определить в неводной среде. Растворителем служит безводный ацетон, титрантом — гидроксид калия в изопропиловом спирте. Точку эквивалентности устанавливают потенциометрическим методом:

Способ обратного цериметрического определения парацетамола основан на предварительном кислотном гидролизе и последующем окислении п-аминофенола избытком 0,1 моль/л раствора сульфата церия. Процесс идет по схеме:

Точку эквивалентности устанавливают йодометрическим методом, добавляя 10% раствор калия йодида и титруя выделившийся йод 0,1 моль/л раствором тиосульфата натрия (индикатор — крахмал):

2 Ce (SO₄)₂ + 2 KI > I₂ + Се₂(SO₄)₃ + K₂SO₄

Натрия салицилат количественно определяют ацидиметрическим методом. Титруют раствором хлористоводородной кислоты, используя смешанный индикатор (смесь равных количеств метилового оранжевого и метиленового синего). Титрование ведут в присутствии эфира, так как выделяющаяся кислота изменяет рН водного раствора до 2,5 — 3,0. Это приводит к изменению окраски индикатора до наступления точки эквивалентности. Присутствие эфира предотвращает это явление, так как он извлекает выделяющуюся салициловую кислоту:

Количественное определение натрия салицилата можно выполнять также броматометрическим методом, так как он является производным фенола:

KBrO₃ + 5 KBr + 6 HCl 3 Br₂ + 6 KCl + 3 H₂O.

Избыток стандартного раствора калия бромата устанавливают заместительным йодометрическим титрованием:

Br₂ + 2 KI > I₂ + 2 KBr.

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

Параллельно выполняют контрольный опыт.

Индикатор — крахмал — титруют до обесцвечивания раствора от избыточной капли титранта.

s = 1.

Определить содержание натрия салицилата можно йодхлориметрическим методом, основанным на йодировании натрия салицилата в орто— и пара-положениях до дийодпроизводного:

Затем прибавляют 10% раствор йодида калия, который взаимодействует с избытком йода монохлорида, и выделившийся йод оттитровывают 0,1 моль/л раствором тиосульфата натрия:

ICl + 2 KI > I₂ + 2 KCl.

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

s = Ѕ.

Натрия салицилат определяют также методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты (титрант — 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты, индикатор кристаллический фиолетовый).

Кислоту ацетилсалициловую количественно можно определить цериметрическим методом, основанным на окислении сульфатом церия (IV) до образования глутаровой, муравьиной и других алифатических кислот.

Для количественного определения кислоты ацетилсалициловой может быть использована реакция щелочного гидролиза. Для этого берут избыток 0,5 моль/л раствора гидроксида натрия (не содержащего карбонатов) и гидролизуют при нагревании на кипящей водяной бане с обратным холодильником:

Избыток титрованного раствора гидроксида натрия оттитровывают 0,5 моль/л раствором хлористоводородной кислоты:

NaOH + HCl > NaCl + H₂O.

s = 1/3.

Для определения кислоты ацетилсалициловой рекомендован способ, основанный на ее нейтрализации без предварительного гидролиза:

Кислоту ацетилсалициловую растворяют в нейтрализованном и охлажденном до 8 — 10 °C этаноле и титруют 0,1 моль/л раствором гидроксида натрия (индикатор — фенолфталеин).

Описан УФ-спектрофотометрический способ определения кислоты ацетилсалициловой, основанный на предварительном ее гидролизе в щелочной среде до салицилата натрия в присутствии пероксида водорода. Последний ускоряет процесс гидролиза, окончание которого наступает через 15 мин. Затем измеряют оптическую плотность раствора на спектрофотометре в максимуме поглощения (290 нм).

Количественное определение салициламида выполняют методом неводного титрования, используя кислотные свойства, которые придают в безводной среде растворам вещества, имеющие в молекулах фенольные гидроксилы. Растворителем служит диметилформамид, титрантом — метилат натрия.

Салициламид титруют 0,1 моль/л раствором гидроксида натрия в смеси метанола и бензола до ярко-лилового окрашивания (индикатор — ализариновый желтый Р).

Количественное определение проводят, также устанавливая содержание образующегося при щелочном гидролизе аммиака.

Салициламид гидролизуют в колбе Кьельдаля действием 30% раствора гидроксида натрия (щелочной гидролиз амидной группы). Образующийся аммиак количественно отгоняют в приемник, содержащий раствор борной кислоты, а затем оттитровывают 0,1 моль/л раствором хлористоводородной кислоты:

Н₃ВО₃ + Н₂О > Н[В (ОН)₄].

NH₃ + Н[В (ОН)₄] > NH₄[B (OH)₄].

NH₄[B (OH)₄] + HCl > NH₄Cl + Н₃ВО₃ + Н₂О Параллельно проводят контрольный опыт.

s = 1.

Броматометрическое определение салициламида основано на образовании амида 3,5-дибромсалициловой кислоты. Навеску растворяют в воде, прибавляют хлористоводородную кислоту, бромид калия и избыток 0,1 моль/л раствора бромата калия. Выпавший осадок дибромсалициламида не мешает определению избытка бромата калия, поэтому добавляют йодид калия и выделившийся йод оттитровывают 0,1 моль/л раствором тиосульфата натрия:

KBrO₃ + 5 KBr + 6 HCl 3 Br₂ + 6 KCl + 3 H₂O.

Br₂ + 2 KI > I₂ + 2 KBr.

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

s = 3/2.

Кислоту мефенаминовую количественно определяют алкалиметрически — титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида спиртовой раствор препарата (индикатор — феноловый красный):

Кислоту нилумовую количественно определяют алкалиметрически — титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида спиртовой раствор препарата с потенциометрической фиксацией конечной точки титрования:

Для количественного анализа производных пиразола используют реакции замещения, а также восстановительные, основные или кислотные свойства растворов производных пиразолона.

Йодометрическое определение феназона (обратное титрование) основано на его способности вступать с йодом в реакцию замещения за счет подвижного атома водорода в положении 4:

Образующийся осадок 4-йодофеназона может адсорбировать некоторое количество йода. Поэтому осадок растворяют в хлороформе. Добавляют также ацетат натрия, чтобы предотвратить обратную реакцию. Избыток йода оттитровывают раствором тиосульфата натрия:

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

Образование 4-йодофеназона лежит в основе йодхлориметрического определения феназона. Оно может быть выполнено прямым титрованием 0,1 моль/л раствором йодмонохлорида (индикатор — крахмал) в присутствии 1 капли 1% раствора йодида калия или по избытку йодмонохлорида (обратное титрование) в присутствии 10 мл 10% раствора йодида калия:

Выделившийся при этом йод титруют 0,1 моль/л раствором тиосульфата натрия (индикатор — крахмал):

ICl + KI > I₂ + KCl.

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

Йодхлориметрическое определение, основанное на реакции замещения, можно использовать для определения фенилбутазона, который растворяют при нагревании в 0,1 моль/л растворе гидроксида натрия, нейтрализуют 0,1 моль/л раствором хлористоводородной кислоты и в среде натрия гидрокарбоната титруют 0,1 моль/л раствором йодмонохлорида (индикатор — крахмал):

Йодометрическое определение метамизола-натрия выполняют методом прямого титрования йодом в слабокислой водно-спиртовой среде (до окисления серы (IV) в серу (VI)):

Конечную точку титрования можно установить по избытку титрованного раствора йода (желтое окрашивание).

Описан способ цериметрического определения фенилбутазона в водно-спиртовой среде в присутствии серной кислоты. В кислой среде при нагревании происходит гидролиз фенилбутазона с образованием гидразобензола, который окисляется сульфатом церия до азобензола. Общая схема этого процесса:

Избыток титранта устанавливают йодометрическим методом:

2 Ce (SO₄)₂ + 2 KI > I₂ + Се₂(SO₄)₃ + K₂SO₄

I₂ + 2 Na₂S₂O₃ 2 NaI + Na₂S₄O₆

Метамизол-натрий можно определить по сульфат-иону, который образуется в результате окисления 3% раствором пероксида водорода. Затем титруют раствором хлорида бария. Известны также методики косвенного комплексонометрического и ацидиметрического определения метамизола-натрия.

Количественное определение пропифеназона выполняют методом неводного титрования, используя в качестве растворителя диоксан. Титрантом служит 0,1 моль/л раствор хлорной кислоты в ледяной уксусной кислоте (индикатор — кристаллический фиолетовый):

Количественное определение фенилбутазона основано на нейтрализации раствора навески в ацетоне 0,1 моль/л раствором гидроксида натрия с применением индикатора фенолфталеина. В этом способе использованы кислотные свойства енольной формы фенилбутазона:

Количественное определение оксифенбутазона основано на нейтрализации раствора навески в ацетоне 0,1 моль/л раствором гидроксида натрия с применением индикатора бромтимолового синего. В этом способе использованы кислотные свойства енольной формы оксифенбутазона:

Количественное определение пропифеназона в лекарственных формах выполняют методом ВЭЖХ, одновременно подтверждая его подлинность. На хроматограмме испытуемого раствора наблюдается пик с временем удерживания и УФ-абсорбционными характеристиками, аналогичными хроматограмме раствора сравнения пропифеназона. Для количественного определения используют обращеннофазный вариант ВЭЖХ. Неподвижная фаза — октадецилсикагель (5 мкм), подвижная фаза — метанол-вода-0,01 моль/л фосфорная кислота.

Предложены также способы количественного определения методом ИК-спектрофотометрии в области «отпечатков пальцев»: феназона (1140 см-¹), фенилбутазона (1590 см-¹). В качестве растворителей использовали хлороформ или тетрахлорметан. Относительная погрешность определения ±0,5 — 1,0%.

Известны основанные на цветных реакциях фотоколориметрические методики анализа производных пиразола.

Количественное определение ацеклофенака проводят алкалиметрически — титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида в среде метанола с потенциометрическим фиксированием конечной точки титрования:

Натрия диклофенак количественно определяют методом неводного титрования в среде ледяной уксусной кислоты, титруют 0,1 моль/л раствором хлорной кислоты (индикатор — кристаллический фиолетовый). Точку эквивалентности устанавливают потенциометрически:

Количественное определение ибупрофена проводят алкалиметрически — титруют метанольный раствор субстанции 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида (индикатор — фенолфталеин):

Количественное определение нимесулида проводят алкалиметрически — титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида в смеси ацетона и воды с потенциометрическим фиксированием конечной точки титрования:

Количественное определение кетопрофена проводят алкалиметрически — титруют 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида с потенциометрическим фиксированием конечной точки титрования:

Количественное определение индометацина проводят алкалиметрически — титруют в среде ацетона в токе азота 0,1 моль/л раствором натрия гидроксида (индикатор — фенолфталеин):

Количественное определение пироксикама проводят ацидиметрически — титруют 0,1 моль/л раствором кислоты хлорной в среде уксусного ангидрида и кислоты уксусной с потенциометрическим фиксированием конечной точки титрования:

s = 1.

Параллельно проводят контрольный опыт.