Клеточный иммунитет. 
Роль клеток врожденной системы иммунитета в защите от внутриклеточных патогенов

В модельных экспериментах на мышах показано, что при формировании специфического иммунитета наблюдается два основных типа иммунного ответа, так называемая дихотомия иммунного ответа. Ключевым звеном в активации специфического иммунитета является представление антигена антиген-представляющими клетками (АПК) и распознавание представленных антигенов Т-хелперами. Именно на этой стадии происходит определение, какой тип иммунного ответа будет формироваться в дальнейшем. Активация Тх1 ведет к формированию клеточного иммунитета, а активация Тх2 опосредует гуморальный иммунный ответ. Дифференцированные Тх1 участвуют в активации CD8⁺ цитотоксических лимфоцитов, обеспечивающих протекцию против внутриклеточных паразитов, таких как вирусы и микоплазмы. Второй важной функцией Тх1 является их помощь фагоцитам в усилении внутриклеточного клиренса за счет индукции слияния фагосом с лизосомами, что позволяет удалять патогены, персистирующие в фагосомах фагоцитов. Активация Тх2 ведет к усиленной продукции антител, наиболее протективных в защите против внеклеточных патогенов, таких как ряд бактерий, паразиты и т. д.

Многочисленными экспериментами показано, что выбор типа хелперов происходит на ранней стадии формирования иммунного ответа и часто является селективным. То есть, при формировании Тх1 происходит подавление предшественников Тх2, и наоборот. Регуляция селекции хелперов осуществляется на уровне продукции определенных цитокинов. Так, известно, что ключевым цитокином, продуцируемым Тх1, является интерферон-g (ИФН-g), а цитокинами, продуцируемыми Тх2, — ИЛ-4, 5, 10 и 13. Продукция ИФН-g Тх1 подавляет продукцию ИЛ-4 Тх2, а продукция ИЛ-10 Тх2 подавляет продукцию ИФН-g Тх1. К настоящему времени нет полной информации, позволяющей определить, как именно происходит выбор типа иммунного ответа. Последние данные, полученные с использованием ДК, служат основой для предположения о том, что основным моментом, приводящим к активации Тх1, является продукция ИЛ-12 АПК. Запуск продукции ИЛ-12 ДК осуществляется через систему TLR. Так, распознавание фрагментов патогенов через TLR2, TLR7 и TLR9 приводит к продукции ИЛ-12, активации Тх1 и формированию клеточного ответа. Ключевой фактор, продуцируемый АПК и определяющий активацию Тх2, пока не выявлен. Одной из гипотез является предположение об отсутствии продукции ИЛ-12 АПК, что помогает выжить и дифференцироваться клеткам, продуцирующим ИЛ-4. ИЛ-4, так же как и многие другие лимфокины, является аутокринным фактором, то есть Т клетки не только производят этот цитокин, но и имеют к нему рецепторы на своей поверхности, что позволяет им получать дополнительный сигнал через ИЛ-4. Первичным источником ИЛ-4 при запуске дифференцировки Тх2 могут служить не только АПК, но клетки ближайшего микроокружения, такие как эпителиоциты, тучные клетки, эозинофилы. Подобный процесс может запускаться локально, в месте поступления патогена, что приводит к постепенной сенсибилизации организма.

Общий механизм специфического ответа иммунной системы при попадании микобактерий в легкие условно можно описать следующим образом. При стимуляции фагоцитирующих клеток различными структурами патогенов клетки продуцируют ряд факторов, таких как ФНО-a, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ряд хемокинов, что стимулирует не только фагоцитоз и хоминг нейтрофилов, но также и обеспечивает хоминг лимфоцитов к месту реакции. Активация Т-лимфоцитов происходит в дренирующих место реакции лимфатических узлах, куда мигрирует часть нагруженных антигеном макрофагов и дендритных клеток (ДК). Макрофаги и ДК являются не только фагоцитами, но также и АПК, объединяющими врожденную и антиген-специфическую приобретенную системы иммунитета. В процессе фагоцитоза АПК «процессируют» антигены туберкулезных микобактерий и представляют их пептиды на собственной поверхности в контексте молекул ГКГС II класса. Т — клетки хелперного ряда, несущие маркер CD4, распознают именно комплекс молекулы ГКГС II класса с пептидами антигенов. В результате распознавания такого комплекса CD4⁺ Т-хелперы могут дифференцироваться либо в Тх1, либо в Тх2. Основной функцией Тх1 является организация и поддержание формирования гранулем вокруг зараженных макрофагов. Именно формирование гранулем является протективным фактором при защите от туберкулеза. Активированные Тх1 возвращаются в легкие за счет связывания с молекулами адгезии на эндотелии сосудов. Кооперация между макрофагами и Тх1 помогает формированию гранулем вокруг места гибели инфицированных макрофагов.

На экспериментальных моделях также показано, что протективный ответ при туберкулезе ассоциирован с активацией Тх1. При этом основную роль играют CD4⁺ Т-клетки. Роль CD8⁺ Т-клеток в противотуберкулезной защите также обсуждается. У людей чаще регистрируют формирование Тх1, однако есть работы, в которых показано участие в патогенезе туберкулеза и Тх2.

Следует помнить, что первичный (врожденный или приобретенный) иммунодефицит у больных туберкулезом встречается крайне редко, зато чрезвычайно часто — до 80−90% - у больных туберкулезом обнаруживают те или иные черты вторичной иммуннойнедостаточности, которая в начале заболевания является одним из факторов его развития, а затем — и следствием болезни.

Размножение в организме микобактерий туберкулеза, поступление в биологические жидкости и ткани микобактериальных антигенов и других продуктов их жизнедеятельности, высвобождение компонентов поврежденных клеток хозяина, метаболитов, биологически активных веществ — непосредственно или опосредованно оказывают повреждающее влияние на иммунокомпетентные клетки больного. Чаще всего это приводит к подавлению клеточного иммунного ответа, имеющего при туберкулезе более существенное значение в борьбе с возбудителем, чем гуморальный ответ.

Одним из признаков вовлеченности в ответ на туберкулез адаптивной иммунной системы является реакция гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). В ее основе лежат миграция антиген-специфических Т-клеток в место введения микобактериального антигена, которая требует от 48 до 72 часов. В клинической практике туберкулезным антигеном служит туберкулин (ППД). Именно ППД используют для оценки ГЗТ в кожно-туберкулиновых пробах, реакциях специфической бластной трансформации лимофцитов (РБТЛ с ППД), реакциях специфического торможения миграции лейкоцитов (РТМЛ с ППД), по цитотоксическому эффекту сенсибилизированных ППД лимфоцитов на клетки-мишени, в различных вариантах специфического розеткообразования. При туберкулезе усиление РТМЛ часто совпадает с прогрессированием процесса, увеличение РБТЛ, напротив, с повышением защитных сил организма. Угнетение клеточного иммунного ответа выражается в сниженииколичества и (или) пролиферативной активности Т-лимфоцитов и подавлении продукции ими различных медиаторов. Антигенная стимуляция приводит также к изменению интенсивности синтеза иммуноглобулинов, а, следовательно, и специфических антител и функциональной активности фагоцитирующих клеток. Однако, далеко не у всех больных туберкулезом выявляется реакция ГЗТ с ППД (реакция Манту). Это выражается также в «нулевом» ответе на туберкулин в РБТЛ, что связывают с тем, что в ряде случаев адаптивная иммунная система не вовлечена в ответ. Это вовсе не означает, что процесс у таких больных протекает тяжелее, чем у больных с выраженной реакцией ГЗТ. Однако в ряде случаев отсутствие адаптивного ответа может значительно утяжелять процесс, как это наблюдают у больных хроническим деструктивным туберкулезом.