Контрацептивные гормоны: эстроген-гестагенные и гестагенные соединения

Гормональные препараты для лечения эндометриоза начали применяться с 1970 года. Вначале это были гестагены (синонимы: прогестины, прогестагены) — синтетические аналоги прогестерона. В дальнейшем, с 1980 года, лидирующее место в лечении заняли даназол и его аналоги, а с 1990 года в клиническую практику стали внедряться агонисты гонадолиберина (ГнРГ). Препараты всех трех групп применяются как монотерапия при малых формах эндометриоза и в составе комплексной терапии для предоперационной подготовки и послеоперационного противорецидивного лечения.

Даназол долгое время был референтным методом терапии эндометриоза, так как являлся и является весьма эффективным. Путем подавления секреции гонадотропинов препарат вызывает обратимую медикаментозную аменорею, подавляет секрецию эстрадиола яичниками и оказывает непосредственный тормозящий эффект на эндометриоидные очаги. Но в процессе его применения побочные реакции возникают у большинства пациенток (до 85%): прибавка веса, симптомы гиперандрогении (уменьшение молочных желез, гирсутизм, отеки, депрессия и др.), что обусловлено его андрогенным и анаболическим действием, в частности, изменением толерантности к глюкозе.

Действие агонистов ГнРГ также опосредованно через гипоталамус-гипофиз, в результате чего происходит уменьшение гонадотропной, а затем и яичниковой секреции и атрофия эндометриоидных очагов.

Аналоги ГнРГ не обладают андрогенным и анаболическим эффектом, но могут оказывать отрицательное влияние на костный метаболизм, вызывая иногда при применении более чем в течение 3 месяцев резорбцию костной ткани. Состояние, возникающее при их применении — это медикаментозная менопауза с частым развитием менопаузального синдрома, иногда требующего применения ЗГТ.

Имеющиеся данные о возможности применении антипрогестина мифепристона еще недостаточны для объективных выводов.

История применения гестагенов самая давняя. Начиная с 1950;х годов, стало известно, что комбинация относительно больших доз пероральных эстрогенов и гестагенов инициирует аменорею и изменения эндометрия, имитирующие ранние стадии беременности. В 1956 году R. Kistner пришел к выводу, что подавление менструальных кровотечений и индукция псевдобеременности в эндометрии может быть терапевтически полезной для женщин с эндометриозом. Однако автор использовал дозировки, воспринимающиеся сегодня как очень высокие (до 0,6 мг/сут. этинилэстрадиола и 40 мг/сут. норэтинодрела), что обусловливало ряд побочных реакций в связи с необходимостью длительного лечения и остаточным андрогенным эффектом.

Внедрение новых гестагенных компонентов и снижение дозировок эстрогенов, эффективность современных комбинированных пероральных контрацептивов (КОК) значительно повысилась, особенно в комплексной противорецидивной терапии. Побочные реакции при их применении менее выражены, они не влияют на метаболические процессы, не возникает медикаментозная аменорея, в связи с чем эта группа лекарственных средств особенно приемлема для пациенток молодого возраста.

Однако в ряде исследований было показано, что основные побочные эффекты, возникающие при приеме КОК, проявляются в свободный от приема препарата семидневный интервал. С целью снижения числа побочных реакций, а также учитывая, что действие КОК зависит от длительности применения и достигает максимума в конце цикла лечения, а в течение последующих 7 дней интервала уровень естественных гонадотропинов повышается, была предложена схема пролонгированного приема комбинированных пероральных контрацептивов [Aden U. et al., 1984]. В настоящее время длительное использование (в схемах пролонгированного приема) низкодозированных пероральных контрацептивов, содержащих 20 мкг этинилэстрадиола, успешно применяется в качестве поддерживающей терапии после полного курса приема агонистов ГнРГ у пациенток с эндометриозом [Heindrichs W., 2001]. Такая схема наиболее показана пациенткам с частичным уменьшением боли на фоне применения агонистов ГнРГ, нуждающихся в продолжительной терапии и планирующих наступление беременности. Длительный прием низкодозированных пероральных контрацептивов также применяется у женщин с рецидивирующими болями в области малого таза после хирургического вмешательства по поводу эндометриоза [Varcellini P. et al., 2002].

P. Sulak и соавт. (1997), изучавшие возможность применения схем длительного использования КОК, отметили, что при стандартной схеме их применения (21 день с интервалом в 7 дней) женщины испытывают ряд проблем, связанных с менструациями, во время перерыва приема КОК. В проспективном открытом клиническом исследовании было показано, что 74% женщин, получавших КОК в пролоногированном режиме (63 дня приема таблеток с последующим семидневным перерывом), отметили уменьшение выраженности беспокоивших их жалоб и симптомов [Sulak P. et al., 1997].

Применение только гестагенов (норэтистерол, дидрогестерон и др.) в непрерывном режиме и в необходимых, т. е. больших дозах, даже при использовании производных прогестерона, приводило к неизбежным «прорывным» и длительным кровотечениям, метаболическим нарушениям, что снижало приемлемость метода.

Прогресс в контрацепции, совершенствование прогестагенов позволили создать соединения с новыми свойствами, что определило новые возможности для дифференцированной терапии. Обращает на себя внимание отдельно стоящий в 1-й группе диеногест.

Прогестаген диеногест был назван «гибридным» прогестагеном, т.к. в отличие от других он обладает свойствами как производных прогестерона, так и норстероидов. Позднее, после изучения свойств диеногеста, на его основе был синтезирован препарат Жанин, что открыло новые возможности в лечении эндометриоза контрацептивными гормонами.

Чем же отличается диеногест от других прогестагенов? Диеногест — первый прогестаген, структурно близкий 19-нортестостерону, обладает клинически значимой антиандрогенной активностью и практически не влияет на метаболизм липидов, что определяет его сходство с производными прогестерона. Подобно 19-норстероидам, он обладает высокой биодоступностью, в связи с чем для биологического действия достаточно небольших доз. При сочетании с этинилэстрадиолом (ЭЭ) он обеспечивает хороший контроль цикла (отсутствие межменструальных кровотечений) и обладает выраженными гестагенными свойствами в связи с высокой специфичностью к гестагенным рецепторам, С производными прогестерона его роднит относительно слабое антигонадотропное и сильное периферическое действие, проявляющееся в подавлении секреции 17b-эстрадиола яичниками, отсутствие андрогенной активности и достаточно выраженный антиандрогенный эффект.

Путем клинических исследований было показано, что диеногест способен активно влиять на клинические проявления эндометриоза как опосредованно — через подавление секреции эстрадиола яичниками, так и непосредственно на эндометриоидные гетеротопии, оказывая при этом еще и антиандрогенный эффект на кожу и практически не влияя на метаболические процессы. Чрезвычайно важным является то, что для этого необходима значительно меньшая терапевтическая доза, чем при использовании ряда других прогестагенов.

Дозировки различных прогестагенов, которые применяются для лечения эндометриоза, при пероральной контрацепции и для заместительной гормональной терапии представлены в таблице 2 [Oettel M., Graeser T., Hoffmann H., Moore C., 1999].

Было проведено множество экспериментальных и клинических исследований, касающихся эффективности различных доз диеногеста, его влияния на липидный и углеводный обмены, влияния непосредственно на эндометриоидные гетеротопии. Ряд исследований, в которых сравнивались эффективность и приемлемость аналогов гонадолиберина и диеногеста, выявили перспективность применения диеногеста при эндометриозе, особенно у молодых женщин.

С. Moore и соавт. (1999) приводят данные о 267 пациентках с эндометриозом, которые получали лечение диеногестом в течение 6 мес. По их данным, эффективность его была сравнима с даназолом и агонистами ГнРГ, однако безопасность и толерантность — значительно выше. Результаты эндоскопии после 6 месяцев лечения объективно свидетельствовали о полном исчезновении эндометриоидных гетеротопий или их частичной ремиссии у 85% больных. При дальнейшем наблюдении в течение 6 мес. рецидивы заболевания отмечены только у 7,7% женщин. Приемлемость препаратов была высокой. Системные побочные эффекты проявлялись в виде тошноты, головных болей, депрессии; частота их была небольшая (10,5%). При этом многие женщины отметили улучшение состояния кожи, уменьшение акне, гирсутизма. Не было выявлено существенных изменений АД, веса, функций печени, липидного спектра крови и массы тела.

В ряде последующих работ было показано, что диеногест оказывает выраженное прямое ингибирующее действие на пролиферацию эндометриоидных гетеротопий, вызывая почти полную их регрессию.

М. Cosson и соавт. (2002), сравнивая результаты лечения эндометриоза диеногестом и декапептилом, показали одинаковую их эффективность. Однако, как отметили авторы, «диеногест представляет собой новую терапевтическую альтернативу аналогам ГнРГ ввиду лучшей переносимости» .

Как уже было отмечено, активные прогестагены обычно используют для терапевтических целей в комбинации с эстрогенами, т.к. применение в виде монотерапии в непрерывном режиме снижает их приемлемость и нередко побуждает пациенток и врачей к отказу от этого метода лечения. Основная причина — «прорывные» кровотечения в связи с быстрой атрофией эндометрия, т.к. он более чувствителен к гестагенному влиянию, чем эндометриоидная ткань. Добавление малой дозы полусинтетического эстрогена (этинилэстрадиола) позволяет избежать этого эффекта.

Диеногест входит в состав препарата Жанин — комбинированного орального контрацептива, содержащего в своем составе 30 мкг этинилэстрадиола и 2 мг диеногеста. Клинические исследования показали, что Жанин хорошо контролирует циклы. Межменструальные и «прорывные» кровотечения при обычной контрацептивной схеме приема препарата наблюдались крайне редко. Вместе с тем, гипоменорея и аменорея встречались значительно чаще. Так, по данным С. Moore и соавт. (1999), число женщин со скудными менструациями увеличилось в 2−3 раза при увеличении длительности приема препарата с целью контрацепции, аменорея возникла у 10% пациенток. Однако то, что снижало приемлемость диеногеста при контрацепции (гипои аменорея), оказалось весьма положительным при лечении эндометриоза [Sulak P. et al., 1997].

Чрезвычайно важным является антиандрогенный эффект препарата, реализующийся через снижение уровня общего тестостерона (на 20−40%) и свободного тестостерона (на 45−60%). Из 11 тыс. женщин, получавших Жанин в течение 6 циклов, 73% из них после окончания лечения отметили значительное улучшение состояния кожи, исчезновение или уменьшение акне [Zimmermann T. et al., 1999].

В ряде исследований было показано отсутствие отрицательного влияния Жанина на липидный спектр крови, углеводный обмен и параметры гемостаза, что и определяет его хорошую приемлемость [Varcellini P. et al., 2002].

В последние годы подверглись пересмотру режимы применения контрацептивных гормонов. Отмечена четкая тенденция к сокращению интервала между циклами приема таблеток, которая обеспечивает больший ингибирующий эффект на ГГЯС и меньшее число побочных реакций. Внедряются в клиническую практику схемы так называемой пролонгированной контрацепции, когда препараты применяются в непрерывном режиме более 60 и 80 дней. Этот режим особенно перспективен для использования с лечебной целью, в том числе и для лечения эндометриоза. Уже в настоящее время можно говорить о положительном опыте применения препарата Жанин по продленной схеме. В целом, как свидетельствует зарубежный опыт и наши исследования, интервал между циклами приема не должен превышать 4 дней при традиционной схеме лечения, при этом длительность лечения индивидуальна.

Наш опыт применения комбинированного перорального контрацептива, содержащего 2 мг диеногеста, в пролонгированном режиме (63 дня приема активных таблеток с последующим семидневным перерывом), основан на лечении 59 пациенток с аденомиозом. Из них 32 пациентки с диагностированным ретроцервикальным эндометриозом и эндометриозом шейки матки, у которых Жанин применяли как самостоятельный метод лечения, и 27 женщин, у которых Жанин применяли после хирургического лечения (коагуляция очагов эндометриоза во время лапароскопии). Результаты лечения свидетельствуют о высокой эффективности терапии, как в качестве самостоятельного монометода, так и в качестве противорецидивной послеоперационной терапии. В частности, были отмечены купирование основных клинических симптомов (исчезновение дисменореи, уменьшение менструальной кровопотери, снижение выраженности болевого синдрома) и хорошая переносимость лечения у большинства пациенток.

По данным УЗ-скрининга была выявлена четкая тенденция к уменьшению выраженности аденомиоза и уменьшение размеров эндометриоидных гетеротопий на фоне проводимого лечения. Основными побочными эффектами терапии были мажущие кровянистые выделения, чаще всего проявляющиеся в первые три месяца приема препарата, однако ни у одной пациентки это не явилось причиной отказа от продолжения проводимой терапии. Эффективность лечения в 2 группах больных составила 94,6 и 89,7% соответственно. Мы полагаем, что диеногест более приемлем по сравнению с другими видами фармакотерапии у пациенток репродуктивного возраста в связи с высокой эффективностью, хорошей переносимостью, наличием менструальноподобной реакции, малым числом побочных реакций.

Нами был проведено анкетирование 365 врачей акушеров-гинекологов с целью выяснения их отношения и возможного опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов в пролонгированном режиме. 58% опрошенных отметили, что уже имели подобный опыт применения КОК для лечения эндометриоза с положительным клиническим эффектом.

Обобщая данные литературы и собственный клинический опыт, мы полагаем, что препарат Жанин, в состав которого входит диеногест, можно рекомендовать в следующих ситуациях:

• — как самостоятельный метод, когда хирургическое лечение не показано или противопоказано;
• — в качестве средства предоперационной терапии;
• — для противорецидивной терапии после хирургического лечения.

Однако следует отметить, что вопрос о пролонгированной схеме лечения должен решаться строго индивидуально для каждой конкретной пациентки с учетом возможных показаний и противопоказаний.

Таким образом, медикаментозное лечение эндометриоза предполагает возможность применения препаратов различных групп и свойств, и одни из них — контрацептивные гормоны.

Хотелось бы подчеркнуть, что в настоящее время применительно к лечению эндометриоза контрацептивными гормонами наблюдается своеобразный ренессанс. Появился ряд публикаций (напр. «Прогестагены для лечения эндометриоза: возвращение в прошлое»), которые на основании современных исследований новых препаратов обосновывают перспективность этого направления фармакотерапии. Имеются сообщения о перспективности применения синтетических прогестинов в сочетании с агонистами гонадотропинов, по своей эффективности превышающие другие методы. Эти перспективы основаны на результатах клинических исследований.

В настоящее время открываются новые возможности в медикаментозной терапии эндометриоза. Но всегда следует помнить, что лечение должно быть своевременным и дифференцированным, а показания к выбору терапии взвешенными. Каждый метод лечения имеет «свое место и время» .