Применение современных штаммов Lactobacillus в лечении бактериального вагиноза у женщин в пременопаузе

Применение современных штаммов Lactobacillus в лечении бактериального вагиноза у женщин в пременопаузе Леваков Сергей Александрович — д.м.н, проф. зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО Кедрова Анна Генриховна — д.м.н., проф. кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ДПО «Институт повышения квалификации ФМБА России»

Челнокова Наталья Никовлаевна — заведующая женской консультации МСЧ № 170 ФМБА России

В статье изложены вопросы истории, настоящего состояния и перспективы применения пероральных пробиотических штаммов Lactobacillus у пациенток с рецидивирующими бактериальными вагинозами. Современные данные продемонстрировали антагонистическую активность Lactobacillus к основным условно-патогенным микроорганизмам, вызывающим бактериальный вагиноз. Учитывая проблему лекарственной резистентности рецидивирующего нарушения биоценоза, изучение эффективности пробиотиков на нормализацию pH и флоры влагалища, является актуальной задачей. Мы показали, что применение современного пробиотика, содержащего смесь трех штаммов Lactobacillus, имеет свою состоятельность у женщин в пременопаузальном возрасте с неоднократными эпизодами бактериального вагиноза.

Ключевые слова: бактериальный вагиноз, диагностика, лечение, пробиотики, лактобациллы.

Принципы лечения рецидивирующих вульвовагинитов остаются одной из дискутабельных проблем в акушерско-гинекологической аудитории. Это связано с общей гетерогенностью заболевания, отсутствием единого алгоритма действий при выявлении признаков лекарственной резистентности и хронизации болезни. Частой причиной нарушений вагинальной микрофлоры у женщин в пременопаузальном возрасте является сочетание двух патогенетических механизмов: нарушение нормальной лактофлоры влагалища с преобладанием условно-патогенных ассоциаций бактерий, и начальные дистрофические изменения многослойного плоского эпителия влагалища, связанные с гормональной дисфункцией и развитием гинекологических заболеваний (миомы матки, аденомиоза, гиперплазии эндометрия), требующих гормонотерапии. Оба независимых механизма способствуют: усугублению возрастного дефицита образования гликогена, дистрофическим изменениям, повышенной эксфолиации вагинального эпителия. Колонизация влагалища Gardnerella vaginalis, Mobiluncus sp., Atopobium vaginae, E. Coli, Enterococcus и др. микроорганизмами, при сокращении колоний ацидофильных лактобацилл, приводит к снижению уровня молочной кислоты, повышению влагалищного рН и клиническим проявлениям вульвовагинита. Изменения, вызванные подострым и хроническим течением заболевания, редко приводят 40−45 летнюю женщину к врачу. Они часто следуют парамедицинским и немедицинским советам, чтобы уменьшить тяжесть и частоту рецидивов, при этом симптомы прогрессируют, эпизодически затихая на очень непродолжительное время. При ежегодных профилактических гинекологических осмотрах такие пациентки называют типичные жалобы вульвовагинита, которые подтверждаются при микроскопии. В этих случаях концепция назначения перорального препарата, содержащего активные штаммы Lactobacillus, обоснована восстановлением естественного биоценоза влагалища. В этой связи актуально проследить клиническое течение рецидивирующих хронических вульвовагинитов после приема пробиотиков, оценить активность современного перорального препарата, содержащего три пробиотических штамма Lactobacillus, в способности колонизировать влагалище.

Целью нашей работы являлось изучение оптимального востановления биоценоза влагалища, путем добавления трех пробиотических штаммов Lactobacillus (Проваг®), оптимизации режима и состава питания и изменения гигиенических привычек у женщин в пременопаузальном возрасте.

Материалы и методы. Во время ежегодного профилактического осмотра в 2012 году мы отобрали 100 пациенток, с признаками рецидивирующего вульвовагинита, подтвержденного при микроскопическом исследовании. Критериями отбора пациенток в исследование служили (таблица 1):

— возраст от 36 до 55 лет;

— наличие одного или нескольких из симптомов, беспокоящих женщину: неоднократные, периодические выделения из влагалища, бели, частый зуд, посткоитальное жжение, дискомфорт в области промежности, иногда дизурические явления;

— выявление изменений при микроскопии мазка, окрашенного по Граму: лейкоцитарная реакция, отсутствие грам отрицательных диплококков (гонореи), «ключевых клеток», сочетание грамположительной и грамотрицательной микрофлоры, наличие разрушенных эпителиоцитов, отсутствие лактобацилярных элементов, балл по шкале Нугента более 3;

— pH влагалища > 4,5;

— наличие визуальных признаков хронического воспаления и/или начальной дистрофии плоского эпителия, выявленных при вульвокольпоскопии: бледный многослойный плоский эпителий влагалища с участками гиперемии стенок, преддверия влагалища, усиление или сглаженная складчатость; при увеличении хорошо видна поверхностная сосудистая сетка, наличие редких эритем или петехий; имеется склонность к контактной кровоточивости; уксусная проба слабо выражена, йодная проба слабоинтенсивная, выявляет неравномерную пятнистость окраски; эрозивно-язвенных изменений нет;

— при определении видового состава флоры влагалища (ПЦР реакция) определяется один или несколько видов: Streptococci group A, Escherichia coli, Enterococcus sp., Gardnerella vaginalis, Mobiluncus sp., Bacteroides sp., Atopobium vaginae, Leptotrichia sp., Mycoplasma sp., Ureaplasma sp., исключена гонококковая и хламидийная инфекции.

— наличие добровольного согласия пациентки принимать участие в исследовании и заполнение специально разработанной анкеты, включающей вопросы по анамнезу заболеваний женщины, аллергическом статусе, приоритетах в питании (повышенное употребление углеводов и жиров), особенностях интимной гигиены.

бактериальный вагиноз пременопаузальный возраст

Таблица 1. Характеристика пациенток, включенных в исследование

На основании полученных данных, всем женщинам были даны рекомендации по личной гигиене, режиму питания, выполнена коррекция потребления углеводов (сахаров), жиров с пищей. При сопутствующих пролиферативных гинекологических заболеваниях женщины получали необходимую гормонотерапию. Что касается лечения рецидивирующего вульвовагинита, то пациентки, случайным методом были разделены на две группы. Женщины из I группы получали препарат Проваг®, содержащий лиофилизированную суспензию живых молочнокислых бактерий в дозировке не менее 109 КОЕ/г: Lactobacillus gasseri 57С — 50%, Lactobacillus fermentum 57A — 25%, Lactobacillus plantarum 57B — 25%; группа II пациенток выполняла только общие гигиенические рекомендации. Контрольное обследование выполнялось в сроки 4−6 недель от начала исследования, 10−12 недель и через 4 мес. Пробиотик принимали первый месяц по 2 капсулы в день и второй месяц по 1 капсуле в день.

Результаты и обсуждение:

Контрольное обследование включало максимально возможную оценку всех данных, используемых во время включения пациентки в протокол (таблица 2).

Таблица 2. Субъективные и объективные данные влагалищного исследования до и после лечения

Оценены 82 больные (43 — в I группе и 39 — во II группе), 18 женщин не явились в контрольные сроки обследования и были исключены из иследования (Таблица 2). Такой отсев из клинических протоколов при наблюдении в течение 4х месяцев считается статистически приемлемым. С учетом субъективных данных, женщины, принимавшие пробиотик Проваг®, отмечали уменьшение или полное отсутствие патологических выделений из влагалища, зуда, болевых ощущений и чувство дискомфорта. Жалобы уменьшились на 72% в группе I и на 37,6% во II группе. Также в группе I бактериоскопическое исследование показало положительную динамику мазка у 50% женщин, в то время как во II группе положительные изменения получены лишь у 8% пациенток, при этом pH влагалища снизилось более чем на единицу у 82% больных в группе I и на 17% во II группе. Полимикробная ассоциация, представленная штаммами: Streptococci group A, Escherichia coli, Enterococcus sp., Gardnerella vaginalis, Mobiluncus sp., Bacteroides sp., Atopobium vaginae, Leptotrichia sp., Mycoplasma sp., Ureaplasma sp., выявленная методом ПЦР после лечения, отсутствовала у 40% пациенток из группы I и у17% - в группе II.

Несмотря на то, что визуальная вульво-кольпоскопическая картина практически не изменилась в обеих группах, у пациенток, принимавших пробиотик Проваг®, достоверно снизилась концентрация йонов водорода, pH влагалища, что свидетельствует о положительном влиянии пероральной формы Lactobacillius на флору. Их выраженная афинность к влагалищному эпителию, продемонстрированная в исследованиях in vitro, подтвердилась клиническими фактами. Увеличение колонизации влагалища палочковидными грамположительными Lactobacterius приводит к усилению процессов гомои гетеро-ферментативного брожения с закислением pH среды, что облегчает связывание IgA с полипептидом (60 кД) для повышения антибактериальных свойств секрета. Антагонистическая активность лактобацилл связана с продуцированием в больших количествах органических кислот (главным образом, молочной), антибиотикосхожих субстанций различного химического состава, спектра и механизма действия (лактоцины), перекиси водорода. Отсутствие достоверных динамических отличий по цитологическим заключениям свидетельствует о том, что лактобактериальная среда влагалища не влияет на дистрофические изменения эпителия, по крайней мере, в коротковременном маштабе. Интересно, что во второй группе число измененных мазков с парабазальной реакцией увеличилось на 12%, что могло быть связано с персистенцией большого числа колоний условно-патогенной флоры и поддержанием хронической воспалительной реакции. В этой связи отсутствие динамики в мазках у пациенток, принимающих лактобактерии, можно расценивать как стабилизацию воспалительного процесса. Сохранение признаков начальной атрофии эпителия у большинства больных пременопаузального возраста, имеющих клинические проявления вульвовагинита, еще раз доказывает тропность дистрофического эпителия к воздействию условно-патогенных бактерий, и поэтому поддержание нормальной флоры влагалища должно являтся обязательным компонентом любого лечения. C этой целью опыт применения определенных штаммов Lactobacillus насчитывает уже более 30 лет, когда канадские ученые Dr. Andrew W. Bruce и Dr. Gregor Reid открыли эффект пероральной колонизации желудочно-кишечного тракта Lactobacillus rhamnosus GR-1 и Lactobacillus reuteri RC-14. Этот факт оказался клинически значимым, так как был связан с нормализацией индивидуальных регуляторных функций при дисбактериозе толстого кишечника [8,9]. Общее положительное влияние нормального биоценоза кишки было отмечено не только при лечении хронических заболеваний пищеварительной системы (гастриты, язвенная болезнь, синдром раздражения толстой кишки, пищевая аллергия и др.), но при патологии органов дыхания, востановлении липидного обмена, болезнях кожи, хронических гинекологических заболеваниях и в ряде других ситуаций [10,11].

Препарат Проваг® содержит 3 штамма Lactobacillus, характерных для физиологической флоры влагалища, которая обычно состоит из штаммов: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus fermentum, Lactobacillus cellobiosum. Их содержание в слизи, в количестве 106- 109 КОЕ/мл, способствует хорошей регенерации тканей вульвы и влагалища, обеспечивает синтез антител к родственным, но обладающим патогенными свойствами микроорганизмам, активирует фагоцитоз, а также синтез лизоцима, интерферонов и цитокинов. Также лактобактерии продуцируют ряд гидролитических ферментов: в частности, лактазу, расщепляющую лактозу и препятствующую развитию лактазной недостаточности. Штаммы Lactobacillus gasseri 57С, Lactobacillus fermentum 57A, Lactobacillus plantarum 57B, представленные в препарате Проваг®, доказали аффиность и адгезивность к кишечному и вагинальному эпителию [12,13], а дополнительные наполнители капсулылактит и глюкоза имеют свойства питательной среды для роста лактобацилл.

В данное исследование мы намеренно отбирали женщин с рецидивирующими признаками бактериального вагиноза, в отличие от многих других исследований, где был случайный набор или сравнивалась терапия с метронидазолом. При этом многие пациентки до исследования занимались самолечением первых эпизодов заболевания и, на наш взгляд, для них применение лактобацилл будет более желанное, чем антибиотикотерапия. При этом полученные результаты эффективности пробиотика вполне сопоставимы со стандартом (метранидазол), особенно при терапии резистентных случаев. Мы также провели случайную выборку (15 женщин) из пролеченных больных для исследования влагалищной флоры культуральным методом. Основным штаммом лактобацилл являлся Lactobacillus gasseri, доминантно присутствующий у всех проверенных женщин. Также следует отметить, что при приеме пробиотика побочных реакций пациентки не отметили, что сопоставимо с другими исследованиями.

Таким образом, данное исследование показывает, что добавка трех различных штаммов пробиотических лактобактерий эффективна в терапии рецидивирующего бактериального вагиноза при приеме препарата в течение двух менструальных циклов. При этом наблюдается значительное снижение симптоматики заболевания и возрастает «время до рецидива». При оценке и обобщении уже имеющихся данных по эффективности и переносимости антисептиков, антибиотиков и дезинфицирующих средств, входящих в реестр АТХ (код G01A) и используемых в лечении бактериального вагиноза, мы обнаружили, что в 15 клинических испытаниях препараты имели сравнительно одинаковую эффективность и несколько уступали режиму разового применения метронидазола в дозе 2 г внутрь [17,18]. При этом, почти все они имели в качестве побочного эффекта вагинальное раздражение или жжение, что не мешало при короткосрочных обработках, часто используемых в качестве предоперационной санации влагалища. Такие агенты, как хлоргексидин и раствор йода вполне могут применятся для достижения быстрого, но не долгосрочного эффекта. Применение же активных штаммов Lactobacillus напротив не имеет быстрого эффекта [20,21], но при длительном использовании приводит к нормализации биоценоза толстой кишки и влагалища, за счет пополнения колоний Lactobacillus, что способствует более длительной блокаде клинических рецидивов бактериального вагиноза. Для этой цели препарат Проваг® эффективен, удобен в использовании и хорошо переносится.

1. Workowski KA, Berman S, Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Sexually transmitted diseases treatment guidelines, 2010. MMWR Recomm Rep. 2010;59:1−110.

2. Verstraelen H, Verhelst R. Bacterial vaginosis: an update on diagnosis and treatment. Expert Rev Anti Infect Ther. Nov 2009;7(9):1109−24.

3. Swadpanich U, Lumbiganon P, Prasertcharoensook W, Laopaiboon M. Antenatal lower genital tract infection screening and treatment programs for preventing preterm delivery. Cochrane Database Syst Rev. Apr 16 2008;CD006178.

4. Heller DS, Maslyak S, Skurnick J. Is the presence of Trichomonas on a Pap smear associated with an increased incidence of bacterial vaginosis?. J Low Genit Tract Dis. Jul 2006;10(3):137−9.

5. Johnson E, Berwald N. Evidence-based emergency medicine/rational clinical examination abstract. Diagnostic utility of physical examination, history, and laboratory evaluation in emergency department patients with vaginal complaints. Ann Emerg Med. Sep 2008;52(3):294−7

6. Kulp JL, Chaudhry S, Wiita B, Bachmann G. The accuracy of women performing vaginal pH self-testing. J Womens Health (Larchmt). May 2008;17(4):523−6

7. Sobel JD. Vaginitis, vulvitis, cervicitis and cutaneous vulval lesions. In: Infectious Diseases. 2nd ed. Cohen & Powderly; 2004.

8. Ya W, Reifer C, Miller LE. Efficacy of vaginal probiotic capsules for recurrent bacterial vaginosis: a double-blind, randomized, placebo-controlled study. Am J Obstet Gynecol. Aug 2010;203(2):120.e1−6

9. Welin A., A. Henriksson, Suvival of L. acidophilus and L. casei in the human GI Tract — Perceived effects on health, Nutrafoods, 2005, 4(2/3): 9−14

10. Kekkonen R. Immunomodulatory Effects of Probiotic Bacteria In Healthy Adults. Academic Dissertation. Helsinki. 2008

11. Hart, A.L., Stagg, A.J., Kamm, M.A.,. Use of probiotics in the treatment of inflammatory bowel disease. Journal of Clinical Gastroenterology 2003, 36 стр. 111−119

12. Reid О., Charbonneau D., Erb J., Kochanowski В., et.al. Oral use of Lactobacillus rhamnosus GR-1 and L. fermentum RC-14 signficantly alters vaginal flora: randomized, placebo-controlled trial in 64 healthy women. FEMS Immunol Med. Microbiol. 2003; 35: 131−134

13. Reid G., Burton J., Hammond JA., Bruce AW. Nucleic acid-based diagnosis of bacterial vaginosis and improved management using probiotic lactobacilli. J. Med. Food 2004; 7: 223−228

14. White BA; Creedon DJ; Nelson KE. The vaginal microbiome in health and disease. Trends Endocrinol Metab. 2011; 22(10):389−93 (ISSN: 1879−3061)

15. Marcone, V.; Rocca, G.; Lichtner, M.; Calzolari, E. Long-term vaginal administration of Lactobacillus rhamnosus as a complementary approach to management of bacterial vaginosis". International Journal of Gynecology & Obstetrics, 2010, 110 (3): 223−226

16. Кира Е. Ф. Роль пробиотиков в лечении инфекций влагалища. Российский вестник акушерагинеколога, 2010, № 5, стр. 37−42

17. Hollier LM, Workowski K. Treatment of sexually transmitted infections in women. Infect Dis Clin North Am. Dec 2008;22(4):665−91, vi

18. Carey JC, Klebanoff MA, Hauth JC, et al. Metronidazole to prevent preterm delivery in women with asymptomatic bacterial vaginosis. National Institute of Child Health and Human Development Network of Maternal-Fetal Medicine Units. N Engl J Med. Feb 24 2000;342(8):534−40

19. Verstraelen H, Verhelst R. Bacterial vaginosis: an update on diagnosis and treatment. Expert Rev Anti Infect Ther. Nov 2009;7(9):1109−24.

20. Swidsinski A; Loening-Baucke V; Mendling W. Positive effects of local therapy with a vaginal lactic acid gel on dysuria and E. coli bacteriuria question our current views on recurrent cystitis. Arch Gynecol Obstet. 2012; 285(6):1619−25 (ISSN: 1432−0711)

21. Senok AC, Verstraelen H, Temmerman M, Botta GA Probiotics for the treatment of bacterial vaginosis". 2009 Cochrane Database Syst Rev (4): CD006289