Принципы терапии ДВС-синдрома

В силу выраженной гетерогенности причин, приводящих к развитию ДВС-синдрома, не представляется возможным дать исчерпывающие рекомендации по его терапии для каждого конкретного случая.

При лечении ДВС-синдрома необходимо придерживаться следующих принципов:

• — комплексность;
• — патогенетичность;
• — дифференцированность в зависимости от стадии процесса.

Смыслом терапевтических мероприятий является остановка внутрисосудистого тромбообразования.

В первую очередь действия врача должны быть направлены на ликвидацию или активную терапию основной причины ДВС-синдрома. К ним следует отнести такие мероприятия, как применение антибиотиков (широкого спектра действия с подключением направленных иммуноглобулинов), цитостатиков; активная противошоковая терапия, нормализация ОЦК; родоразрешение, экстирпация матки и т. п.

В гематологии, ДВС — синдром, может развиваться по разным путям, но преимущественно по линии активации внутренней системы гемостаза, вызванные появлением клеточно-тромбоцитарного, эритроцитарного и лейкоцитарного тромбопластина в кровотоке.

Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейн-Геноха), системное сосудистое заболевание (капилляров, артериол, мелких вен), патогенетической основой которого является нарушение реактивности организма с выраженным повышением проницаемости сосудистых стенок, приводящему к диапедезу эритроцитов в окружающие ткани. Изменения крови при капиляротоксикозе не типичны и характеризуются гипохромной, гипорегенераторной анемией, в тяжелых случаях — нейтрофильным лейкоцитозом. Геморрагические тесты отрицательны. Учитывая опасность развития ДВС-синдрома, показано проведение высокочувствительных тестов типа аутокоагуляционного (АТК), определения продуктов деградации фибрина (ПДФ), содержания в плазме свободных пластиночных факторов 4 и 3(тромбопластический фактор — исходный материал для образования кровяного тормбопластина).

При серповидноклеточной анемии, у гомозигот опасны частые гемолитические кризы на фоне хронической анемии, требующие трансфузии эритроцитной массы. Тригером ДВС-синдрома при данной патологии является гипоския.

Острый промиелоцитарный лейкоз опасен бурным геморрагическим синдромом, приводящим к кровоизлияниям в мозг. Геморрагический синдром зависит от степени выраженности гипофибриногенемии и избыточного содержания в лейкозных клетках тромбопластина. Выход тромбопластина из лизосомальных протеаз провоцирует феномен ДВС. Своевременное введение рубомицина может предотвратить развитие геморрагического синдрома.

Тромбогемолитическая тромбоцитопеническая пурпура или болезнь Мошковица, посредством аутоагрессивного конфликта с массивным разрушением эритроцитов, тромбоцитов, тромбируя капилляры, вызывает острую гемолитическую почку и уремию.

При эритремии, склонность к тромбозам, в виду увеличения массы циркулирующих эритроцитов и тромбоцитов, увеличения вязкости крови и замедления кровотока, приводящим к нарушению свёртываемости крови. Вследствие уменьшения объёма плазмы крови, количество фибриногена в цельной крови снижено, что вызывает нарушение ретракции кровяного сгустка.

Тромбоцитемии, сопровождающие другие заболевания, гемолитические анемии, состояния после спленэктомии и трансплантация костного мозга, хронические лейкозы, нередкие триггеры ДВС-синдрома в гематологии.

Без рано начатой успешной этиотропной терапии нельзя рассчитывать на спасение жизни пациента. Больные нуждаются в срочном направлении или переводе в отделение реанимации и интенсивной терапии, обязательном привлечении к лечебному процессу трансфузиологов и специалистов по патологии системы гемостаза.

Инфузионно-трансфузионная терапия ДВС-синдрома Высокая эффективность лечения достигается ранним (!) подключением струйных (!) трансфузий свежезамороженной плазмы (до 800−1 600 мл/сут в 2−4 приема). Первоначальная доза 600−800 мл, затем по 300−400 мл через каждые 3−6 ч. такие трансфузии показаны на всех стадиях ДВС-синдрома, потому что они:

• 1. возмещают недостаток всех компонентов свертывающей и антисвертывающей систем, в том числе антитромбина III и белков С и S (снижение содержания которых при ДВС-синдроме идет особенно интенсивно — в несколько раз быстрее, чем всех прокоагулянтов);
• 2. позволяют ввести в кровоток полный набор естественных антипротеаз и факторов, восстанавливающих антиагрегационную активность крови и тромборезистентность эндотелия.

Перед каждой трансфузией свежезамороженной плазмы внутривенно вводят 5 000−10 000 ЕД гепарина для того, чтобы активизировать антитромбин III, вводимый с плазмой. Это также предупреждает свертывание плазмы циркулирующим тромбином.

Следует вводит СЗП с гепарином: 500 ЕД (0,1 мл) / 200−250 мл СЗП. В организм попадает сформированный и активированный комплекс «Гепарин — Антитромбин III» .

Размораживание плазмы рекомендуется проводить при температуре 45° С (Plotz R.D., Giotola R.T., 1988). При отсутствии аппаратуры позволяющей провести контролируемое согревание плазмы можно прибегнуть к способу рекомендуемому А. И. Воробьевым — согревать плазму в потоке воды из крана, не обжигающем рук, что ориентировочно будет соответствовать температуре 43−47? С.

Свежезамороженная плазма отчасти возмещает и ОЦК. Если же ее для этого не достаточно, то необходимо включить в программу ИТТ такие препараты, как солевые растворы, растворы альбумина и полиглюкин. В фазе гиперкоагуляции допустимо применение реополиглюкина в дозе не более 400 мл. Это позволяет снизить спонтанную агрегацию тромбоцитов и способствует улучшению микроциркуляции в органах. На других стадиях ДВС-синдрома его назначение не оправдано.

В ряде случаев (особенно при инфекционно-токсических формах ДВС-синдрома) трансфузии свежезамороженной или свежей нативной плазмы проводят после сеансов плазмафереза — удаления 600−1 000 мл плазмы больного (при этом надо помнить о непременной стабилизации гемодинамики).

Хороший эффект при проведении ИТТ может быть достигнут при применении для трансфузий плазмы со сниженным содержанием фибриногена и ряда других факторов свертывания крови (Баркаган З.С., Елыкомов В. А., 1994).

При ДВС-синдроме инфекционно-токсической природы и развитии легочного дистресс-синдрома показан плазмоцитаферез, поскольку в патогенезе этих форм существенную роль играют лейкоциты, одни из которых начинают продуцировать тканевой тромбопластин (мононуклеары), а другие — эстеразы, вызывающие интерстициальный отек легких (нейтрофилы).

Методы плазмотерапии и плазмозамены повышают эффективность лечения ДВС-синдрома и вызывающих его заболеваний, снижают в несколько раз летальность, что позволяет считать их одними из основных способов терапии больных с этим нарушением гемостаза.

Плазма свежезамороженная. Показаниями к переливанию свежезамороженной донорской плазмы является необходимость коррекции объема циркулирующей крови, нормализации гемодинамических показателей и компенсации дефицита факторов свертывания, а также при ДВС-снндроме, у больных с нарушением протеинсинтетической функции печени и при коагулопатиях с дефицитом II, V, VII, XII факторов свертывания крови. Объем применения свежезамороженной донорской плазмы должен решаться в каждом конкретном случае. При ДВС-синдроме с массивным кровотечением может потребоваться применение до 1 -1,5 л в сутки.

Применение свежезамороженной плазмы при гемофилиях иногда оправдано клиническими ситуациями, например, когда больному угрожает массивное кровотечение. Предпочтение следует отдавать в этом случае криопреципитату 5−40 ед/кг или факторам VIII и IX.

Использование антистафилококовой плазмы должно носить ограниченный характер, и предпочтение должно отдаваться иммуноглобулинам для внутривенного введения.

Компоненты плазмы. Криопреципитат получают из свежезамороженной донорской плазмы. Одна его единица должна содержать минимум 150 мг фибриногена и 80 международных единиц VIII фактора свертывания. При угрозе кровотечения с профилактической целью у больного гемофилией используется криопреципитат 5−40 ед/кг или факторы VIII и IX. Следует помнить, что криопреципитат должен храниться при температуре -30 °С. После размораживания он должен быть использован в течение не более 4 часов.

В ближайшие годы криопреципитат будет полностью вытеснен концентратами факторов VIII и IX, так как последние являются более очищенными и стандартизованными трансфузионными средствами.

Для достижения стойкого гемостатического эффекта у больных гемофилией требуется применение 25−40 МЕ/кг фактора VIII или IX 2−3 раза в неделю, особенно в возрасте от 1 года до 20 лет.

При выполнении хирургических вмешательств или во время массивных кровотечений больным гемофилией требуется постоянное введение этих факторов в дозе 3,6 МЕ/кг/ч или по 25−50 МЕ/кг каждые 6−12 часов.

Применяются следующие высокоочищенные концентраты факторов VIII и IX.

• 1. Гемофил М (Baxter) — моноклонально очищенный концентрат фактора VIII, вирусинактивированный. Показан для лечения всех видов дефицита фактора VIII (гемофилия А). Специфическая активность 2000 ед/мг.
• 2. Иммунат (Baxter) — концентрат комплекса фактора VIII и фактора Виллебранда высокой степени очистки, дважды вирусинактивированный. Показан для лечения болезни Виллебранда и гемофилии с недостаточностью FvW.
• 3. Иммунин (Baxter) — концентрат фактора IX высокой степени очистки, дважды вирусинактивированный. Показан для лечения гемофилии Б.
• 4. Фейба (Baxter) — концентрат комплекса факторов свертывания с антиингибиторной активностью, вирусинактивированный. Показан для лечения ингибиторных форм гемофилии.

Ежегодная потребность взрослого больного гемофилией, А в факторе VIII составляет 60−218 тыс. ME.

Наиболее используемым компонентом плазмы в трансфузиологической практике является альбумин, который применяется в виде 5, 10 и 20% раствора. Основными показаниями к применению альбумина являются гипопротеинемия (содержание общего белка в сыворотке крови < 60 г/л), гипоальбуминемия или необходимость восполнения потери белка при плазмаферезе. При проведении обменного плазмафереза 20% раствор альбумина должен составлять не менее 20−25% от всего объема замещающих растворов. Широко используется раствор альбумина при лечении интоксикаций различного генеза, при нарушениях белковосинтетической функции печени на фоне специфического поражения или химиотерапии. В этом случае в комплексной терапии используется 100−200 мл раствора альбумина в сутки. В настоящее время широкое развитие получило применение различных препаратов иммуноглобулинов для внутривенного введения. В этой группе выделяют поливалентные препараты, содержащие преимущественно иммуноглобулин G (интраглобин фирмы Биотест Фарма; сандоглобулин, Навартис Фарма; октагам, Октафарма; иммуноглобулин человеческий нормальный для внутривенного введения, Biochemia и др.), поливалентный иммуноглобулин, содержащий IgG и IgM, IgA в повышенных концентрациях, пентаглобин (Биотест Фарма) и гипериммунный иммуноглобулин направленного действия цитотект (Биотест Фарма). Основными показаниями для применения препаратов является необходимость проведения заместительной терапии при синдромах врожденного иммунодефицита: врожденной агаммаглобулинемии, нейтропении, тяжелых комбинированных иммунодефицитах, синдроме Вискотта-Олдрича, при вторичных гипогаммаглобулинемиях у больных хроническим лимфолейкозом и парапротеинемическими гемобластозами, идиопатической тромбоцитопенической пурпуре, при болезни Кавасаки и трансплантации костного мозга.

Основным показанием для применения препарата пентаглобин является сепсис или тяжелая инфекция, особенно у больных с агранулоцитозом или нарушенным клеточным иммунитетом, что часто имеет место у гематологических пациентов. Клиническая эффективность препарата при этом обусловлена высоким содержанием опсонизирующих антител и быстрой инактивацией эндотоксина.

Применение пентаглобина вызвано частой резистентностью бактерий к антибиотикам. Обычно используется 2 мл/кг препарата ежедневно до нормализации температуры и достижения клинического эффекта. В последние годы показана высокая клиническая эффективность препарата при профилактике реакции трансплантат против хозяина после аллогенной трансплантации костного мозга.

Применение гипериммунного иммуноглобулина цитотект, содержащего высокий титр антител к цитомегаловирусу, в период до и после трансплантации аллогенного костного мозга позволяет снизить частоту выявления цитомегаловирусной инфекции в посттрансплантационный период с 50−70 до 30% и, соответственно, уменьшить летальные случаи. Примерно у 10−20% больных в период после аутологичной трансплантации костного мозга выявляется цитомегаловирусная инфекция, сопровождающаяся замедлением приживления всех ростков кроветворения и, прежде всего, тромбоцитарного ростка в 1,5−3 раза. Поэтому использование препарата цитотект оправдано и в практике аутологичной трансплантации костного мозга. Обычная профилактическая доза препарата составляет 1−2 мл/кграз в 7−10 дней до дня +100 после аллогенной трансплантации костного мозга и до полного восстановления показателей крови после аутологичной трансплантации костного мозга у больных с выявленным цитомегаловирусом в крови.

Итак, налицо факт постоянного совершенствования методов лечения больных с заболеваниями системы крови, использования новых трансфузионных сред и методик их применения. Активное развитие методов генной инженерии в настоящее время привело к активному применению в клинике различных ростовых факторов, цитокинов, факторов системы свертывания крови и фибринолиза, что меняет представления о курабельности многих заболеваний и подходах к применению различных компонентов и препаратов крови. Тенденцию к уменьшению объемов использованной крови и ее компонентов, ужесточению показаний к их применению в практике лечения гематологических больных следует считать устойчивой. В этой связи дальнейшее совершенствование инфузионной терапии с помощью кровезаменителей, активное внедрение в практику ростовых факторов и цитокинов неизбежно.

Ну, а на данном этапе, острая кровопотеря с невозможностью быстрого восстановления гемостаза требует применения больших объемов эритроцитной массы, но при этом следует учитывать, что переливание больше 2 доз (>0,5 л) в сутки увеличивает риск посттрансфузионных осложнений и, прежде всего, синдрома гомологичной крови. В ряде случаев массивные кровопотери обусловлены синдромом внутрисосудистого свертывания крови, и в этой ситуации массивные гемотрансфузии могут усугубить состояние больного. В связи с этим оптимально следующее соотношение трансфузионных сред при купировании острой массивной кровопотери (> 1 л крови): на 1 л кровопотери, превышающей 0,5 л, необходимо перелить 1−2 дозы эритроцитарной массы (200−500 мл), 1−2 дозы свежезамороженной донорской плазмы (в среднем 200−400 мл) и 1−1,5 л солевых или коллоидных растворов.

У гематологических больных показания к применению эритроцитной массы должны быть более строгими, чем в общетерапевтической и хирургической практике. Ни в коем случае не следует начинать лечение железодефицитных или В 12-дефицитных анемий с трансфузий эритроцитной массы, так как это может смазать картину реакции больного на лечение. Только тяжелые формы железодефицитных анемий, особенно у пожилых больных, при наличии выраженных изменений гемодинамики, а также необходимость в срочном хирургическом вмешательстве с предполагаемой большой кровопотерей могут быть показанием к трансфузии эритроцитной массы. При анемиях, обусловленных депрессией гемопоэза, имеющих место у больных острыми лейкозами, апластической анемией, миелодиспластическим синдромом, миеломной болезнью и другими гемобластозами, трансфузии эритроцитной массы показаны только в случае снижения уровня гемоглобина в крови менее 90 г/л. Поддержание данного уровня в течение индукционного курса химиотерапии у больного острым лейкозом требует переливания в среднем 1−1,5 л эритроцитарной массы. Следует отметить, что у больных гемобластозами компенсация анемии должна входить в обязательный перечень мероприятий по подготовке к интенсивной химиотерапии, так как введение цитостатических средств на фоне анемии переносится больными хуже, чем на фоне субнормальных или нормальных цифр гемоглобина крови, и сопровождается большим числом токсических осложнений. При выраженном анемическом синдроме абсолютных противопоказаний нет. Относительными противопоказаниями к трансфузии донорских эритроцитов являются хроническая почечная и печеночная недостаточность, острый и под острый эндокардит, заболевания сердца с недостаточностью кровообращения ІІ-ІІІ степени, гипертоническая болезнь III степени, выраженный атеросклероз сосудов головного мозга и тяжелые нарушения мозгового кровообращения, нефросклероз, тромбоэмболическая болезнь, амилоидоз, остротекущий и диссеминированный туберкулез, острый ревматизм, дистресс-синдром и отек легких. Поэтому при этих состояниях применение эритроцитной массы должно быть только по жизненным показаниям с учетом клинической ситуации в каждом конкретном случае.

При развитии аллоиммунизации больных к эритроцитам применение эритроцитной массы необходимо проводить только после индивидуального подбора донора, и предпочтение должно отдаваться специально подобранной, отмытой или размороженной и обедненной лейкоцитами (с помощью лейкоцитарных фильтров) эритроцитной массе. Эффективность трансфузий донорских эритроцитов в данном случае может повысить проведение плазмафереза. Методы выявления аллосенсибилизации пациентов регламентированы нормативными документами (Инструкция по переливанию крови и ее компонентов).

Сроки хранения эритроцитной массы определяются составом консервирующего раствора для крови. Эритроцитную массу, полученную из крови, заготовленной на растворе Глюгицир или Цитро-глюкофосфат, хранят при температуре 4 °C в течение 21 дня, а Циглюфад, CPDI — до 35 дней (Приказ МЗРФ № 363 от 25.11.2002 «Об утверждении инструкции по применению компонентов крови»). В последние годы наметилась тенденция по замене трансфузии эритроцитной массы альтернативным методом терапии, что одновременно с непосредственным терапевтическим эффектом обеспечивает инфекционную и иммунологическую безопасность пациентов. С этой целью используются препараты эритропоэтина (рекормон, эпрекс и др.). Установлено, что лечение данными препаратами множественной миеломы, хронического лимфолейкоза, неходжкинских лимфом и миелодиспластического синдрома с выраженной анемией показало высокую эффективность более чем у 60% пациентов. Переход от компонентной терапии к препаратной гемотерапии, на наш взгляд, должен стать системой, традицией. Однако еще требуется уточнить показания и при многих других заболеваниях системы крови.

При значительной анемизации и снижении гематокрита необходимо проводить трансфузии свежей консервированной крови (суточной или до 3 дней хранения), эритроцитной массы. Требование переливания свежих гемопрепаратов обусловлено тем, что в консервированной крови более 3 сут хранения образуются микросгустки, поступление которых в кровь приводит только к потенцированию ДВС-синдрома. Гематокрит необходимо поддерживать в пределах не ниже 22%, уровень гемоглобина — более 80 г/л, эритроцитов — 2,5 Х 10¹² /л и выше).

Быстрая и полная нормализация показателей красной крови не должна быть самоцелью, ведь умеренная гемодилюция помогает восстановлению нормальной микроциркуляции в органах. Нельзя забывать о том, что чрезмерно обильные гемотрансфузии ведут к усугублению ДВС-синдрома, в связи с чем при проведении ИТТ необходима осторожность — надо строго учитывать количество переливаемой крови, а также кровопотерю, потерю организмом жидкости, диурез. Следует помнить, что острый ДВС-синдром легко осложняется отеком легких, поэтому значительные циркуляторные перегрузки сердечно-сосудистой системы весьма нежелательны.

Чрезмерная интенсивность ИТТ может не просто затруднить терапию ДВС-синдрома, но и привести к его необратимости (Баркаган З.С.).

В III стадии ДВС-синдрома и при выраженном протеолизе в тканях (гангрена легкого, некротический панкреатит, острая дистрофия печени и др.) плазмаферез и струйные трансфузии свежезамороженной плазмы (под прикрытием малых доз гепарина — 2 500 ЕД на вливание) сочетают с повторным внутривенным введением больших доз контрикала (до 300 000−500 000 ЕД и более) или других антипротеаз.

На поздних этапах развития ДВС-синдрома и при его разновидностях, протекающих на фоне гипоплазии и дисплазии костного мозга (лучевая, цитотоксическая болезни, лейкозы, апластические анемии), для купирования кровотечений необходимо производить трансфузии концентратов эритроцитов или эритроцитной массы и концентратов тромбоцитов (по 4−6 доз в сутки).

Использование гепарина при лечении ДВС-синдрома оправдано на любой его стадии в силу того, что он противодействует развитию внутрисосудистого тромбообразования. Гепарин обладает антитромбопластиновым и антитромбиновым действиями, тормозит переход фибриногена в фибрин, снижает агрегацию эритроцитов и, в меньшей степени, тромбоцитов.

Основным способом введения гепарина является внутривенный капельный (в изотоническом растворе хлорида натрия, с плазмой и т. д.). В некоторых случаях его можно дополнять подкожными инъекциями в клетчатку передней брюшной стенки ниже пупочной линии.

Внутримышечные инъекции не рекомендуются из-за разной скорости резорбции препарата (что затрудняет его дозирование), легкого образования в условиях ДВС-синдрома обширных, инфицирующихся гематом.

Тактика гепаринотерапии зависит от течения ДВС-синдрома и наличия или отсутствия у больного раневой поверхности. Так, при остром течении синдрома можно обойтись однократным применением минимальной дозы гепарина. Этого может быть достаточно для того, чтобы разорвать порочный круг: внутрисосудистое свертывание — кровотечение. При подостром течении ДВС-синдрома, напротив, требуется повторное введение гепарина. Наличие же у больного свежей раны требует большой осторожности при назначении гепаринотерапии либо вообще отказа от ее проведения.

Дозу гепарина варьируют в зависимости от формы и фазы ДВС-синдрома: в I стадии (гиперкоагуляция) и в начале исходного периода (при еще достаточно сохраненной свертываемости крови) гепарин имеет профилактическое значение и его суточная доза при отсутствии обильного исходного кровотечения может доходить до 40 000−60 000 ЕД (500−800 ЕД/кг). Первоначальную дозу 5 000−10 000 ЕД вводят внутривенно болюсно, а затем переходят на капельное введение. Во II стадии ДВС-синдрома гепарин имеет терапевтическое значение: он нейтрализует действие продолжающего поступать в кровоток тканевого тромбопластина и образование из него тромбина.

Если же начало ДВС-синдрома сопровождается профузным кровотечением (носовым, маточным, из язвы или распадающейся опухоли и т. д.) либо имеется высокий риск его возникновения (например, в раннем послеоперационном периоде) суточная доза гепарина должна быть снижена в 2−3 раза либо его использование вообще необходимо отменить. В таких ситуациях, как и в фазе глубокой гипокоагуляции (III стадии ДВС-синдрома), введение гепарина используют в основном для прикрытия трансфузий плазмы и крови (например, в начале каждой трансфузии вводят 2 500−5 000 ЕД гепарина капельно вместе с гемопрепаратом).

При наличии в крови больного белков «острой фазы» (например, при острых инфекционно-септических процессах, массивной деструкции тканей, ожогах) дозы гепарина должны быть максимальными, потому что при этом происходит инактивация гепарина, что препятствует его антикоагулянтному действию. Недостаточный эффект от действия гепарина может быть связан с блокадой и снижением содержания в плазме больного его плазменного кофактора — антитромбина III.

Важным звеном комплексной терапии ДВС-синдрома является применение дезагрегантов и препаратов, улучшающих микроциркуляцию крови в органах (курантил, дипиридамол в сочетании с тренталом; допамин — при почечной недостаточности, б-адреноблокаторы — сермион, тиклопедин, дефибротид и др.).

Важный компонент терапии — раннее подключении ИВЛ.

Выведению больного из состояния шока способствует применение препаратов антиопиоидного действия (налоксон и др.).

В основе терапии подострой формы ДВС-синдрома лежит лечение основного заболевания, приведшего к развитию синдрома. Наряду с этим присоединяют капельные внутривенные или подкожные введения гепарина (суточная доза от 20 000 до 60 000 ЕД), дезагрегантов (дипиридамола, трентала и др.). Быстрое купирование или ослабление процесса часто достигается лишь при проведении плазмафереза (удалении 600−1 200 мл плазмы ежедневно) с заменой частично свежей, нативной или свежезамороженной плазмой, частично — кровезамещающими растворами и альбумином. Процедуру ведут под прикрытием малых доз гепарина.

Аналогично лечится хроническая форма ДВС-синдрома. Если у больного имеют место полиглобулия и сгущение крови ему показаны эксфузии крови, постановка пиявок, цитаферез (удаление эритроцитов, тромбоцитов и их агрегатов), гемодилюция (реополиглюкин внутривенно до 500 мл ежедневно или через день). При гипертромбоцитозе — дезагреганты (ацетилсалициловая кислота по 0,3−0,5 г ежедневно, трентал и др.).