Церебропротекция в аспекте доказательной медицины: Церебролизин

Представлены данные клинического, неврологического и электроэнцефалографического исследования 37 пациентов в возрасте от 17 до 60 лет в течение 7 суток после черепно-мозговой травмы или острого нарушения мозгового кровообращения. Суточная доза препарата Церебролизин составляла 50 мл. Исследования проводили до введения Церебролизина и на фоне максимальной концентрации препарата в плазме — через 30 минут после введения. С помощью метода интегрального количественного анализа целостного ЭЭГ-паттерна определялись коэффициенты, отражающие соотношения спектральных мощностей всех ЭЭГ-диапазонов. Реактивность мозга оценивалась по изменению абсолютной спектральной мощности и интегральных коэффициентов в ответ на введение нейротропного препарата. Проводили оценку изменений когерентности ЭЭГ-активности в симметричных лобных, височных, центральных и затылочных областях головного мозга. Выявлено 3 типа реакций ЦНС на фармакологическое воздействие Церебролизина. Используя типы реактивности, оценивали адекватность применяемой дозы препарата и необходимость ее коррекции. церебролизин мозг травма лечение Эволюция концепций механизмов повреждений ткани мозга при ишемии, которая произошла в XX веке, во многом изменила взгляды на лечение острого ишемического инсульта и постгипоксической (постаноксической) энцефалопатии вообще. Теперь очевидно, что в патогенезе любой острой церебральной недостаточности (ОЦН), сопровождающейся аноксией, обязательны изменения, укладывающиеся в идеологию пенумбры — ишемической полутени [4, 6, 22].

Клинические испытания, проверяющие с позиций доказательной медицины (evidence-based medicine) множество потенциальных нейропротекторных агентов, разработанных практически для всех этапов патобиохимического каскада, развивающегося при церебральной ишемии (так называемая кальциевая гипотеза повреждения нейронов [6, 8, 9, 12]), зачастую просто разочаровывают. Метаанализ международных исследований нейропротекции, проведенный в США в 2004 году, выявил только два эффективных нейропротектора [12] - Церебролизин и цитиколин, при назначении которых отмечалась положительная тенденция по влиянию на исходы при церебральной ишемии. В рекомендациях по раннему лечению ишемического инсульта у взрослых (2007 год) Американской ассоциации сердца/Американской ассоциации инсульта (AHA/ASA) в разделе по нейропротекции значится, что никакое вмешательство с предполагаемым нейропротекторным действием не является эффективным в улучшении результатов после инсульта и поэтому не может быть рекомендовано (класс III, уровень доказательности А). Однако в данных рекомендациях эксперты отметили, что применение Церебролизина, препарата с доказанным нейропротекторным и нейротрофическим действием, безопасно и может улучшать исходы инсульта [23].

Препарат Церебролизин, получаемый по стандартизированным биотехнологическим методикам с использованием ферментативного расщепления очищенных белков головного мозга свиней, на 25% состоит из низкомолекулярных биологически активных нейропептидов и свободных аминокислот. Высокий контроль производства, включающий аминокислотный анализ и HPLC-картирование пептидов, обеспечивает качество и идентичность продукта от серии к серии.

Механизм действия Церебролизина подобен таковому нейротрофических факторов, что было показано в исследованиях как in vitro, так и in vivo. В 1992 году F. Akay и соавт. продемонстрировали возможность спасения медиальных холинергических нейронов перегородки в модели пересечения fimbria fornix путем периферического введения препарата, что свидетельствовало о способности низкомолекулярных пептидов, содержащихся в Церебролизине, проникать через гематоэнцефалический барьер в фармакодинамически значимых количествах. В работах E. Albrecht и соавт. (1993), T. Satou и соавт. (1994) было показано, что препарат увеличивает выживание нейронов и спраутинг в культуре нервных клеток куриного эмбриона, проявляет нейротрофическую активность, подобную фактору роста нервов (nerve growth factor — NGF). Американские ученые H. Сhen и соавт. (2007) обнаружили в Церебролизине активные фрагменты цилиарного нейротрофического фактора (ciliary neurotrophic factor — СNTF), глиального нейротрофического фактора (glialderived neurotrophic factor — GDNF) и инсулиноподобные факторы роста первого и второго типов (insulinlike growth factor 1 and 2 — IGF-1, IGF-2). Наличие этих факторов, возможно, является определяющим в положительном влиянии Церебролизина на процессы нейрогенеза и созревания нейронов.

Данные экспериментов (B. Hutter-Paier, 1996, 1998; X.A. Alvarez, 1999) позволяют сделать вывод о том, что Церебролизин защищает нервные клетки от нейродегенерации, вызванной гипоксией, ишемией, токсическим эффектом глутамата и бета-амилоида. Уменьшая степень активации микроглии и избыточной экспрессии интерлейкина-1 В после стимуляции липополисахаридами, Церебролизин оказывает выраженное нейроиммунотрофическое действие, тем самым снижает развитие воспалительных явлений в ткани, и препятствует гибели нейрональных структур (X.A. Alvarez и соавт., 1999, 2000; V.R.M. Lombardi и соавт., 1999).

Еще один механизм нейропротекторной активности связан со стабилизирующим действием нейропептидов Церебролизина на специфический ген — транспортер глюкозы через гематоэнцефалический барьер (ВВВ-GLUT-1) на уровне мРНК (R.J. Boado и соавт., 1996, 1998, 2000, 2001). Поскольку ишемическая патология мозга напрямую зависит от уровня снабжения клеток глюкозой, фактору GLUT-1 придается большое значение. Продемонстрировано, что введение Церебролизина значительно увеличивает зону проницаемости гематоэнцефалического барьера для глюкозы, двукратно увеличивая ее концентрацию в мозговой ткани (R.J. Boado и соавт., 1995, 1996).

Нейрональный цитоскелетный белок (МАР2 — microtubule associated protein) рассматривается как индикатор первичной стадии повреждения нейронов. На моделях гистотоксической гипоксии обнаружено, что Церебролизин увеличивает пул МАР2 и, соответственно, защищает клетки от структурной деградации при ишемическом повреждении мозга (B. Hutter-Paier и соавт., 1998; M. Schwab и соавт., 1998).

Антиоксидантный системный эффект Церебролизина был представлен в исследованиях на крысах с септогиппокампальным повреждением, когда его введение снижало активность каталазы и супероксиддисмутазы (M.E. Gonzakes и соавт., 1998) и существенно влияло на активность глутатионзависимых ферментов (глутатион-S-трансфераза, глутатион-редуктаза и глутатион-пероксидаза), снижая ее (R. Cruz, 1998).

Экспериментальные исследования японских и американских ученых последних лет (Y. Tatebayashi и соавт., 2003; E. Rockenstein и соавт., 2007) продемонстрировали уникальную возможность Церебролизина стимулировать процесс нейрогенеза и замедлять апоптоз. Так, при введении Церебролизина увеличивалось количество предшественников нейрональных клеток в субгранулярной зоне зубчатой извилины гиппокампа и уменьшалось количество апоптозных стволовых клеток. Стимуляция нейрогенеза и защита стволовых клеток от апоптоза играют первостепенную роль в процессах нейропластичности, тем самым определяя уровень восстановления в период реабилитации после перенесенных острых ишемических катастроф, при наличии хронической патологии, а также способствуют приобретению и сохранению имеющихся навыков.

Сорокалетний опыт использования Церебролизина в мировой и отечественной медицинской практике доказал его безопасность и эффективность при хронической нейродегенеративной и церебральной патологии, ишемическом инсульте как в острую стадию, так и в период реабилитации, при назначении в детской практике и у пациентов с ЧМТ [3, 5, 15, 18]. Результаты подобных исследований доказывают, что Церебролизин обладает дозозависимым эффектом, т. е. при использовании более высоких доз препарата отмечается более выраженный клинический эффект.

Цель исследования — изучение эффективности применения Церебролизина у пациентов с острой церебральной недостаточностью различной степени тяжести с помощью метода интегрального количественного анализа ЭЭГ-паттернов.