Мутагенез и канцерогенез

Современные представления о причинах злокачественной трансформации клеток — превращении их в раковые — основаны на двух группах фактов.

Первая из них — существование онкогенных вирусов, или ретровирусов, содержащих РНК в качестве генетического материала, ДНК-копии которых могут встраиваться в геном инфицируемой клетки. Результатом этого процесса может быть злокачественное новообразование. Онкогенные вирусы содержат онкоген, экспрессия которого и ответственна за канцерогенез. Этот механизм восходит к вирусогенетической теории рака, предложенной в 1945 г. советским ученым Л. А. Зильбером.

Вторая группа фактов сводится к тому, что разнообразные внешние воздействия на клетки, в большинстве случаев (но не всегда) мутагенные, также могут привести к их превращению в раковые. Наследственные заболевания человека, связанные с нарушениями репарации, сопровождаются повышением мутабильности соматических клеток, судя по хромосомным аберрациям, и характеризуются повышенной частотой злокачественных новообразований. Предположения о мутационной природе канцерогенеза высказываются с начала XX в., начиная с работы Т. Бовери (1914).

Таким образом, первая группа фактов побуждает искать причину рака в действии генетического материала, вносимого в клетку извне, а вторая — в самой клетке. Эти подходы объединяют сведения о том, что в нормальных клетках существуют так называемые протоонкогены — гены, гомологичные онкогенам ретровирусов. Протоонкогены чрезвычайно консервативны и сходны в геномах человека, мыши, дрозофилы и даже дрожжей. Некоторые из них контролируют нормальное протекание клеточного цикла.

Нельзя сказать, что механизм канцерогенеза выяснен, однако наиболее вероятной причиной представляется злокачественная трансформация клетки вследствие нарушения экспрессии некоторых ее генов (онкогенов, протоонкогенов,) в результате мутационных или модификационных изменений, а также вирусной инфекции.

В свете этих представлений распространение в окружающей среде генетически активных агентов может приводить к повышению не только частоты мутаций, но и частоты злокачественных новообразований. В связи с этим программы тестирования химических соединений различных физических и биологических факторов предусматривают выявление среди них потенциальных канцерогенов. Учитывая важность этой задачи, в международном масштабе разрабатываются чувствительные тест-системы выявления канцерогенов, координируемые Всемирной организацией здравоохранения и другими международными организациями. В частности, для выявления канцерогенов используются кратковременные тесты, дополненные прямым испытанием химических соединений на их способность вызывать злокачественную трансформацию в культурах клеток животных и человека, а также у животных (мышей, крыс, хомяков). При высоком уровне корреляции (до 90%) мутагенных и канцерогенных свойств химических препаратов определенные трудности возникают в связи с тем, что некоторые канцерогены генетически неактивны, а некоторые активные мутагены не являются канцерогенами. Дальнейшее совершенствование систем тестирования мутагенов и канцерогенов должно способствовать не только обеспечению генетической безопасности человека, но и пониманию механизмов канцерогенеза.