Теломеры и теломераза при старении

Экспрессия теломеразы подавляется рано в развитии во всех нормальных человеческих соматических тканях, в то время как активность и экспрессия РНК компонента этого энзима происходит почти во всех случаях злокачественной трансформации и рака поздней стадии. Теломерная гипотеза старения и бессмертия постулирует, что достаточная потеря теломеров на одной или нескольких хромосомах в нормальных соматических клетках способствует клеточному старению, в то время, как реактивация энзима необходима для бессмертия клетки. Проведены змерения длины теломеров и активности теломеразы при раке и в ходе нормального и ускоренного старения в коже, крови, гематопоэтических клетках, клетках скелетной мускулатуры, сосудистых и центральной нервной системы. Исследования в культуре клеток старения и трансформации увеличили наше понимание динамики теломеров в этом процессе. Изменения в репрессии теломеразы и смертности соматических клеток у долгоживущих организмов согласуются с антогонистичными плейортропными моделями, в которых клеточное старение является супрессором механизмом для рака: Обязательное подавление теломеразы имеет благоприятный ранний эффект по уменьшению вероятности рака, но вредный неселективный поздний эффект, связанный с его вкладом в эту связанную с возрастом болезнь/13/.

Молулярная регуляция длины теломеров была объяснена серией элегантных исследований в течение последней декады. В более недавнее время были получены данные по вопросам о том вносит ли вклад регуляция длины теломеров в нормальный процесс старения или болезни у человека и как именно она это делает. Последние исследования на мышах выявили прецендент у млекопитающих, указывающий на то, что дефицит теломеразы может вести к дисфункции in vivo, наиболее вероятно через прогрессивное сокращение теломеров. У людей доказательства того, что сокращение теломеров ведет к дисфункции in vivo, гораздо менее прямые. Существуют методологии манипулирования теломеразной активностью и определения длины теломеров в человеческих клетках и они продолжают развиваться. Остается определить появятся ли научно строгие и (что одинаково важно) и медицински этичные подходы к модулированию длины теломеров для коррекции функциональных расстройств клеточной функции ex vivo и in vivo/36/.

Теломеры в теломераза — негативных клетках сокращаются в ходе репликации ДНК in vitro вследствие многочисленных причин, включая неспособность ДНК полимераз копировать отстающие пряди, воздействия на ДНК концы и повреждения, часто вызываемые окислительным стрессом. Короткие теломеры активируют репликативное старение и необратимое прекращение клеточного цикла. Таким образом, длина теломеров является индикатором репликативной истории, клеточного старения и совокупной истории окслительного стресса. Поскольку теломеры в большинстве человеческих клеток сокращаются в процессе старения, то длина теломеров может быть биомаркером старения и связанной со старением заболеваемости. Существуют две отдельные возможности. Первое, короткие теломеры указывают на старение стволовых клеток в ткани, что может вносить вклад в связанное с возрастом истощение этой ткани. Второе, короткие теломеры в одной ткани могут вызвать системные эффекты или могут просто указывать на историю стресса и повреждения у особи, и могут в таком случае служить маркерами риска для связанной с возрастом болезни, имеющий место в совершенно другой ткани. В последние годы были опубликованы данные, поддерживающие оба подхода. В то время как они совместно довольно хорошо объясняют наблюдаемую картину, необходимо указать, что до настоящего времени большинство данных носило коррелятивный характер, и данные об основных путях, например, о влиянии клеточного старения на старение тканей in vivo, по прежнему очень слабы и не достаточны/35/.

Теломеры являются структурами на концах линейных хромосом. В клетках млекопитающих они состоят из гексануклотидных (TTAGGG) повторов и с связанными с ними белками. В отсутствие компенсаторного механизма у делящихся клеток происходит постепенное разрушение теломеров до критической степени сокращения, что приводит к хромосомным аномалиям и клеточной смерти или старению. Для Т и В клеток способность к интенсивным клеточным делениям критична для эффективной иммунной функции/14/.

Было показано, что много генов участвуют в угасании иммунной функции у пожилых Однако, нормальное количество миелоидных и лимфоидных колоний может быть выращено из костного мозга пожилых при оптимальных условиях и определенная часть функции тимуса сохраняется долго в течение взрослой жизни. Также возможно частично восстановить сниженную функцию тимуса путем обработки IL-7. У мышей были получены данные о дисрегуляции образования больших клонов, изменении распределения подмножеств, изменении сигнализации и продукции цитокинов, в особенности уменьшении продукции IL-2. Идентификация этих дефектов может привести к созданию относительно простых процедур для восстановления вакцинации у пожилых/3/.

Таким образом, теломеры являются структурами на концах линейных хромосом. В клетках млекопитающих они состоят из гексануклотидных (TTAGGG) повторов и с связанными с ними белками. В отсутствие компенсаторного механизма у делящихся клеток происходит постепенное разрушение теломеров до критической степени сокращения, что приводит к хромосомным аномалиям и клеточной смерти или старению Экспрессия фермента, удлиняющего теломеры, теломеразы подавляется рано в развитии во всех нормальных человеческих соматических тканях, в то время как активность и экспрессия РНК компонента этого энзима происходит почти во всех случаях злокачественной трансформации и рака поздней стадии. Теломерная гипотеза старения и бессмертия постулирует, что достаточная потеря теломеров на одной или нескольких хромосомах в нормальных соматических клетках способствует клеточному старению, в то время, как реактивация энзима необходима для бессмертия клетки. Теломеры в теломераза — негативных клетках сокращаются в ходе репликации ДНК in vitro вследствие многочисленных причин длина теломеров является индикатором репликативной истории, клеточного старения и совокупной истории окслительного стресса. Поскольку теломеры в большинстве человеческих клеток сокращаются в процессе старения, то длина теломеров может быть биомаркером старения и связанной со старением заболеваемости.