Сероквель в ряду других антипсихотиков при лечении больных шизофренией

Шизофрения и расстройства шизофренического спектра, объединенные таксоном F2 МКБ-10, — неоднородная группа в аспектах патогенеза, симптоматики, течения и прогноза. Около 40% больных с впервые выявленным психозом страдают шизофренией [3]. Средняя длительность активного периода расстройства — 15 лет, при этом треть больных нуждается в психиатрической помощи в течение жизни; более трети психиатрических госпитализаций в стране приходится на шизофрению. Столько же больных не полностью реагирует на лечение или плохо переносит его. До 40% психиатрического бюджета уходит на лечение шизофрении при 25% распространенности среди зарегистрированных психически больных в стране. 45% больных шизофренией — инвалиды; 65% из них трудоспособного возраста [4]. В результате бремя шизофрении (0,2% ВВП России) на 75% определено социальными издержками, что подчеркивает общественную значимость улучшения терапевтических результатов. Медицинские затраты на оказание помощи разным группам больных шизофренией различаются, что указывает на важность дифференцированного ресурсосберегающего подхода при лечении отдельных групп пациентов. Создание современных психотропных препаратов с ресурсосберегающим потенциалом способствует снижению социально-экономического бремени шизофрении. Стратегическая цель лечения — не только купирование симптомов болезни, но и восстановление бытового и ролевого функционирования больного, позволяющее как можно более полноценную и независимую жизнь [5,10,13]. Достижение длительного и значительного послабления (ремиссии) психотических позитивных (например, бред и галлюцинации) и негативных (эмоциональное уплощение, социальная отгороженность) симптомов [1,14] создает предпосылку для социального восстановления [44] на фоне психофармакотерапии. Поэтому эффективность лечения больных шизофренией оценивают в различных сферах: не только степень обратного развития расстройств, частоту рецидивов и регоспитализаций, но безопасность и переносимость терапии, комплайенс, то есть соблюдение терапевтических назначений, социальное функционирование и качество жизни пациентов и их близких, а также затраты [4]. Успехи терапии определяют снижение многообразного бремени шизофрении.

Нейролептические (антипсихотические) средства, типичные (ТН) и более новые и дорогие «атипичные» антипсихотики (АА) — препараты выбора при лечении шизофрении. К недостаткам ТН относят неэффективность при негативных и когнитивных (познавательных) нарушениях, высокий риск неврологических (экстрапирамидных) нежелательных расстройств (ЭПР). ТН могут усугубить когнитивные расстройства (например, внимание, память) пациента и при хорошем антипсихотическом эффекте, а также в связи с применением антихолинергических корректоров ЭПР.

Сероквель ©, как и прочие АА (помимо клозапина, резервируемого для больных резистентной шизофренией, т. е. не поддающейся иной фармакотерапии), не уступает ТН по антипсихотическому действию в рандомизированных контролируемых испытаниях [15,20, 27,35], но превосходит последние [35] при лечении негативных и когнитивных (познавательных) расстройств. Недостаточная информативность таких исследований связана с кратковременностью (обычно не более 6 месяцев), препятствующей оценке социального восстановления больных; контингент этих исследований не полностью соответствует составу больных в повседневной практике; оценка лечения сфокусирована на контроле симптомов; назначение фиксированной дозы препарата ограничивает определение его реальной (клинической) эффективности; обычно такие исследования проводятся при поддержке фирм-производителей [29]. Наблюдательные исследования дополняют эти оценки, изучая эффективность препаратов в реальной практике, в больших группах пациентов, длительное время с минимальными критериями исключения и с введением психосоциального аспекта результативности. Сероквель не менее эффективен, чем «эталонный» ТН галоперидол в отношении широкого ряда симптомов [23].

Выбор «правильного препарата для правильного пациента». В руководствах по терапии шизофрении АА предлагаются как препараты первого ряда в связи с рядом их доказанных или предполагаемых преимуществ, но не обосновывается выбор препарата [10,13, 41,49].

При мета-аналитической оценке (основа доказательной психиатрии) разнородной популяции больных не выделяется эффект лекарства в отдельных группах пациентов. Нет строгих данных об избирательном действии отдельных АА на определенные синдромы, но в повседневной практике они могут отличаться по эффективности [37]. При симптоматической стабилизации на фоне лечения ТН без серьезных побочных эффектов перевод на АА не показан [13,26]. Напротив, выбор АА оправдан при некорригируемых и «неприемлемых» для больного (нарушающих его социальное функционирование и качество жизни) нежелательных действиях и недостаточной эффективности ТН в минимальной терапевтической дозе. Ведущим становится предупредительный принцип (прима безопасности лечения) при прогнозе индивидуализированного соотношения риск / польза (клинический эффект) терапии и предпочтений пациента за исключением неотложных случаев. Однако затраты на лечение могут стать основным условием выбора препарата в лечебном учреждении или для больного и/или его семьи. Согласованный с больным, его близкими выбор лекарства означает сдвиг зоны ответственности за результаты лечения от профессионалов к неформальным помощникам и обращение к ресурсам восстановления самого пациента. В США до 70% больных шизофренией лечатся АА, в Западной Европе — до 50%, в РФ — не более 10%. При этом в различных странах у 50% больных в течение года происходит замена АА, в том числе и на ТН. Критерием выбора АА является дифференцированное распределение медицинских резервов для эффективного лечения отдельных групп больных с особыми потребностями и ограничениями по сравнению с популяцией шизофрении в целом [4].

Риск нежелательных эффектов лечения. Развитие нежелательного действия (осложнения) и его несвоевременная коррекция — признак неудовлетворительной клинической практики, усугубляющей бремя болезни в связи с взаимосвязанными проблемами комплайенса, ухудшения результатов лечения, снижения качества жизни и социального функционирования, стигматизации больного и дополнительной нагрузки опекающих его близких. Решение, что такое неприемлемые нежелательные действия, следует принять после обсуждения с больным [41]. Дистресс пациента часто не соответствует оценке врача (например, «минимальная» прибавка веса девушки, мелкий тремор пальцев рук музыканта). Основные причины нежелательного эффекта: передозировка нейролептика, повышенная чувствительность пациента, сопутствующие заболевания и полифармация. При выборе нейролептика следует учесть весь ряд ранних и поздних нежелательных действий. Приемлемость или неприемлемость лекарства для пациента — основной фактор, ограничивающий его длительное применение.

Неврологические нежелательные эффекты. Распространенность ЭПР в начале лечения ТН — 40−50%, но уменьшается наполовину спустя 6 месяцев лечения. Группа риска острых (первая неделя лечения) ЭПР — молодые мужчины. Раннее негативное впечатление о лечении, опережающее оценку его терапевтического эффекта, становится основанием неприятия лекарств на годы. ЭПР сопровождаются тревогой, раздражительностью, ощущением мучительного дискомфорта; ухудшают навыки межличностного общения, имитируют негативные расстройства. ЭПР, сексуальные нарушения (см. ниже) вызывают больший дистресс, чем седация [33]. Но ЭПР не служат непременным атрибутом эффективного лечения. Меньший риск развития ЭПР по сравнению с ТН — общая характеристика АА, но риск напрямую связан с дозой любого нейролептика, скоростью ее увеличения. Доказательно преимущество Сероквеля по сравнению с ТН в снижении риска ЭПР и, возможно, поздней дискинезии [15,27,35] при краткосрочном и среднесрочном (не менее 6 месяцев) лечении [41,49]. При лечении Сероквелем в повседневной практике требуется меньше корректоров, чем при лечении рисперидоном и галоперидолом [23]. Сероквель не отличается от плацебо в возможности повышения уровня пролактина в крови, но длительных исследований нет. Сероквель позволяет снизить необходимость в корректорах ЭПР по сравнению с ТН и отдельными АА [15,23,34,45], усугубляющих когнитивные расстройства пациента и имеющих потенциал привыкания.

Поздняя дискинезия малообратима, в отличие от ЭПР, в тяжелых случаях приводит к беспомощности, когда больному трудно ходить, принимать пищу. При этом симптомы часто не осознаются пациентами. Связана с лечением любыми нейролептиками (за исключением, возможно, клозапина). Частота поздней дискинезии — 5% в год [19], начиная с первого года лечения. Распространенность при длительной поддерживающей терапии ТН (безопасной дозы нейролептика не существует) — не менее 30%. Факторы риска: пожилой возраст (чаще у женщин), длительность лечения, высокие дозы нейролептиков, их сочетание с антидепрессантами и стабилизаторами настроения, органическое поражение головного мозга. Если фактором риска служат ЭПР, выбор АА логичен [41]. При лечении АА более года риск дискинезии — 0,8% у взрослых и 5% у лиц старше 54 лет по сравнению с 5% у леченных галоперидолом [19]. Хотя «антидискинетический» эффект АА строго не доказан, назначение Сероквеля снижает темп развития симптомов в течение года.

Соматические побочные эффекты (адрено-холинолитические, обменно-эндокринные нарушения). При лечении Сероквелем чаще сухость рта и сонливость, чем при лечении галоперидолом [15]. Сонливость и психомоторная заторможенность дозозависимы и преходящи. Переносимость улучшается при асимметричном назначении Сероквеля с большей дозой на ночь как снотворного. Для возбужденных пациентов седация имеет терапевтический смысл. Ортостатическая гипотония и головокружение, тахикардия, обмороки возможны, но очень редки в первые 2−3 дня лечения пожилых и лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями при резком наращивании доз Сероквеля. Следует измерять в первые недели терапии АД у лежащего и сидящего больного после положении стоя в течение 2 мин. Риск желудочковой тахиаритмии при лечении Сероквелем (10%) соответствует таковому при лечении галоперидолом и в 1,5 раза меньше, чем при лечении рисперидоном.

Обменно-эндокринные нежелательные эффекты. Гиперпролактинемия >60 нг/мл обычно влечет сексуальные расстройства, галакторею, гинекомастию и нарушения менструального цикла у 45% пациентов, втрое чаще, чем в контрольной группе. При этом повышен риск остеопороза, ожирения, задержки жидкости, акне, гирсутизма. Так как субтерапевтические дозы ТН приводят к гиперпролактинемии, снижение дозы нейролептика не всегда эффективно. АА в меньшей степени повышают пролактин [15]. Риск развития гиперпролактинемии снижается в ряду АА: рисперидон ?> амисульприд (в минимальных дозировках)? оланзапин (преходящая гиперпролактинемия в первые недели)? зипразидон? Сероквель? клозапин. Сексуальные расстройства у 12−100% (!) больных шизофренией обусловлены болезненной симптоматикой, беспомощностью, госпитализмом, стигматизацией и фармакотерапией. Диагностика сексуальных нарушений несложна, если психиатр помнит о возможности их возникновения: они появляются внезапно вслед за началом терапии, стабильны и не связаны с ситуационными факторами. Шизофрения не подавляет интерес к сексу у большинства пациентов, перевод на АА с ТН оживляет интерес к противоположному полу, а на фоне восстановления фертильной функции это чревато нежелательной беременностью. Пациенты считают сексуальную дисфункцию, наряду с седацией, ожирением, наиболее тягостной [6]. Увеличение веса у 40−80% больных шизофренией объяснено малоподвижным образом жизни, негативными симптомами и депрессией, расторможенностью низших влечений (прожорливость), приемом седативных препаратов. Избыточен вес при индексе массы тела более 25, ожирение более 30. Клинически значимо изменение веса на 7% от исходного. Группа риска: пациенты пониженного питания, молодые женщины, больные с семейным анамнезом ожирения [23]. Связь эффекта лечения с повышением веса больных не подтверждена, скорее прибавка веса без терапевтического эффекта свидетельствует о неблагоприятном прогнозе. Увеличение веса повышает риск инфаркта миокарда, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2 типа, мозгового инсульта, желчекаменной болезни, остеоартрита, ночного апноэ. Длительность ожирения — более значимый фактор риска, чем его выраженность. Прирост веса наибольший в первые 1−3 месяца лечения. При лечении Сероквелем прибавка веса у 25% пациентов — не более 4 кг после 12 месяцев лечения [15], у больных с 1 степенью ожирения вес порой снижается. Женщины больше переживают по поводу повышением веса, а мужчины — сексуальных расстройств [25]. Увеличение массы тела (обычно дозозависимое) представляет собой проблему при длительном лечении. Динамическая оценка веса пациента и его аппетита — часть психиатрической помощи. При лечении АА следует при каждом визите измерять талию пациентов: >100 см у мужчин и >88 у женщин — предиктор ожирения. Особенно важны первые 10−12 недель терапии, поскольку предупредить рост веса легче, чем снизить его. Хороший совет по поводу здорового питания и физических упражнений наиболее полезен. Вместо дорогостоящего и не всегда доступного определения полного липидного спектра в качестве скрининга достаточен анализ общего холестерина, триглицеридов и сахара крови (каждые 3 месяца) в 1-й год лечения АА с высоким риском ожирения и ежегодный для всех больных шизофренией. При некорригируемом ожирении следует снизить дозировку нейролептика (с учетом риска рецидива) или поменять его на другой с меньшим риском прибавки веса, например, на Сероквель. Гипергликемия и сахарный диабет при шизофрении встречаются в 2−4 раза чаще, чем в общей популяции. Больных шизофренией следует вести как группу высокого риска развития диабета. Распространенность диабета 2 типа выше у женщин и пожилых, при анамнезе сахарного диабета или артериальной гипертензии, повышении веса при лечении. Следует оценить факторы риска развития диабета при выборе АА. Не обнаружено существенной разницы между ТН и АА по уровню риска развития сахарного диабета. Гипергликемия дозонезависима и обратима при отмене нейролептика, при возобновлении лечения им же у большинства пациентов наступает новое ухудшение. При длительной терапии риск не снижается.

Антирецидивный эффект — один из важных показателей клинической эффективности Сероквеля. Частота рецидивов шизофрении — до 80% в год без лечения и вдвое меньше на его фоне. Основным условием снижения их риска служит продолжение терапии: 90% стабилизированных больных претерпевают рецидивы в течение 12 месяцев после прекращения приема ТН или АА. Следует продолжить терапию эффективным в остром периоде препаратом не менее 12 месяцев после первого эпизода психоза и не менее 5 лет при многоприступном течении [10,13, 26]. АА снижают уровень рецидивов на 10% больше по сравнению с ТН [34] в условиях рандомизированных контролируемых исследований. Благоприятный профиль нежелательных действий Сероквеля при доказанной антирецидивной активности выдвигает Сероквель в ряд препаратов первого выбора для поддерживающей терапии [17,48].

Социальное функционирование и качество жизни. Клинические, функциональные и гуманистические (качество жизни) показатели результативности фармакотерапии взаимосвязаны более, чем представлялось ранее при изучении малых групп больных шизофренией [40]. Факт шизофрении (стигматизация), ее симптомы и последствия влияют на социальное функционирование и качество жизни больных. Психофармакотерапия сокращает социальные потери в большей мере, нежели медицинские [4], но «не порождает феноменов здоровой психики» [11], а облегчает компенсацию вследствие активизации личностных резервов при достижении ремиссии. ТН или АА напрямую не улучшают социальное функционирование при поддерживающем лечении, но «открывают шлюзы» для реабилитационных мероприятий. Используя Сероквель, можно восстановить социальное функционирование больных, которые при неадекватном лечении ТН стали беспомощными и/или экономически зависимыми, улучшить их социальную компетенцию [28] при участии психосоциального лечения [5]. Лечение Сероквелем снижает бремя болезни при улучшении комплайенса пациентов. Субъективные показатели не подменяют объективных критериев, но низкие показатели качества жизни прямо связаны с частотой рецидивов и неудовлетворенностью лечением [5].

Повышение клинической эффективности Сероквеля. Дозировка Сероквеля определяет оптимальное соотношение «риск/польза лечения» [16,18]. Седативный эффект Сероквеля полезнее при психомоторном возбуждении и бессоннице. Достижение антипсихотического эффекта возможно спустя 3−4 недели при быстром наращивании суточной дозы до 800 мг к 4-му дню, иногда — до 1200 мг к 6-му дню. Дозировка Сероквеля при поддерживающем лечении (направленном на предотвращение рецидивов и уменьшение их тяжести) 400−750 мг (при фармакозависимой ремиссии дозы острого и поддерживающего лечения совпадают); при ведущих негативных расстройствах доза Сероквеля — до 400 м/сут. [31]. Действенность 500 мг Сероквеля примерно соответствует 10 мг галоперидола. «Пологий» подбор дозы, особенно во внебольничных условиях, показан уязвимым к нежелательным действиям больным: пожилым и в первом эпизоде психоза (до 600 мг в сутки). Минимальная терапевтическая доза Сероквеля эффективна для профилактики рецидива и подавления персистирующей остаточной симптоматики, вызывая минимум побочных действий. Важно динамическое наблюдение и повышение дозировки Сероквеля при ранних симптомах рецидива.

Рациональная полифармация. Антидепрессивный эффект АА, и Сероквеля в частности, неспецифичен [15,27]. Основанием назначения антидепрессантов служат стойкие и выраженные депрессивные симптомы в подострой и хронической фазах шизофрении у 50% пациентов. Стабилизаторы (литий, карбамазепин, вальпроаты) настроения показаны при выраженных аффективных симптомах, враждебности и импульсивности при остром лечении шизофрении. Продолжительность лечения бензодиазепинами свыше 6−12 недель имеет сомнительную терапевтическую ценность, так как они вызывают привыкание.

Психосоциальные вмешательства. Лечение Сероквелем облегчает задачи и увеличивает востребованность этих мероприятий [5]. Поведенческий упорядочивающий эффект Сероквеля с дистанцированием «Я» от остаточных психотических симптомов позволяет подключить психосоциальную терапию и ранние реабилитационные вмешательства.

Субпопуляции — мишени приоритетного назначения Сероквеля. Широкий ряд пациентов может выиграть от назначения Сероквеля.

Первый эпизод (?3−5 лет) шизофрении и шизоаффективного психоза. Выбор АА [7], и Сероквеля [12,46] в частности, — стандарт терапии в связи с улучшенным по сравнению с ТН соотношением «риск развития нежелательных (в первую очередь неврологических) явлений / польза (антирецидивный эффект) терапии» и действием на негативную симптоматику. Основаниями для назначения Сероквеля служат следующие данные. В первые 5 лет шизофрении кумулятивный уровень рецидивов достигает 80%. При следующих рецидивах терапевтический эффект снижен. У 70% пациентов после первого приступа определяются негативные расстройства, нарастающие у половины из них. У 10−15% больных изначально выражена дефицитарная симптоматика, и они отличаются худшим функциональным исходом. Следует продолжить лечение не менее 1−2 лет, но при уязвимости к рецидивам более 70% больных можно говорить о 5-летнем поддерживающем лечении. Преждевременное прекращение терапии сопряжено с 3−5-кратным увеличением риска рецидивов. Выбор Сероквеля определен повышенной чувствительностью к ЭПР 60−80% больных и риском поздней дискинезии (у 5% больных). Когнитивные нарушения усугубляются корректорами ЭПР. Нейропластичность, процессы адаптации посредством нейрогенеза и/или синаптической пластичности предполагаются «надрецепторным» механизмом действия АА. «Нейрозащитный» эффект Сероквеля показан на MРТ больных в первом эпизоде психоза.

Часто госпитализированные больные. Ресурсосберегающий эффект Сероквеля прогнозирован в группе интенсивных потребителей больничной помощи (часто, то есть ежегодно госпитализируемый пациент обходится психиатрическим службам на порядок дороже стабилизированного) с ограниченными возможностями выбора лечения. Наиболее частая причина регоспитализации у таких больных — проблемы комплайенса (60%).

Рефрактерная шизофрения. Клиническая и затратная эффективность ТН и АА (рисперидон, оланзапин, Сероквель и амисульприд) при годичном лечении больных сходна в клиническом аспекте и по показателям качества жизни [36]. Перемена антипсихотиков и их сочетание малоэффективны [32], но курс Сероквеля перед назначением клозапина оправдан.

Интолерантные больные. В связи со значительными различиями в профилях переносимости АА для некоторых пациентов может быть полезна замена одного АА на другой. Перевод на Сероквель снижает частоту и тяжесть нежелательных явлений предыдущего лечения.

Некомплайентные больные. Несоблюдение режима лечения (у 50−60% больных, как и в общей медицине) — наднозологический поведенческий феномен, связанный с симптомами болезни, степенью осознания пациентом необходимости терапии («внутренняя картина болезни»), действием лекарства (безопасность и эффективность; усложненная схема приема), средой (поддержка семьи) и врачом (безосновательное уклонение от рекомендованной практики, непродуктивный терапевтический союз с пациентом). Наиболее важными причинами отказа от лечения пациенты полагают стигму болезни и лечения, а врачи — его переносимость [2,30]. Предпочтения пациента и внутренняя картина болезни, заинтересованность в выздоровлении — необходимые факторы соблюдения режима лечения. Психообразование способствует улучшению комплайенса [2,42]. Лучшие безопасность и переносимость указывают на большую приемлемость Сероквеля для пациентов [15], что, однако, не гарантирует улучшения комплайенса на популяционном уровне [22,27,34]. Эффективен выбор Сероквеля больным, решающим дилемму: обрыв терапии и его негативные последствия или страдания от ЭПР и метаболических расстройств при лечении ТН и рядом АА. Большинство (85%) пациентов удовлетворены 2−6 летним лечением Сероквелем [49]. Предварительные данные указывают на хорошие переносимость и эффективность длительно выводящейся формы Сероквеля для однократного приема при остром и длительном лечении шизофрении, что облегчает прием лекарства и контроль за лечением.

Аффективные расстройства. АА эффективны при лечении обеих фаз биполярного расстройства. Сероквель лицензирован почти в сотне стран для лечения биполярного расстройства [21], в первую очередь с психотической симптоматикой с учетом низкого риска ЭПР.

Сопутствующее злоупотребление психоактивными веществами — фактор риска несоблюдения режима фармакотерапии, ее низкой переносимости и эффективности. Сероквель предпочтителен в связи с низкой потребностью в корректорах ЭПР и бензодиазепинов.

Больные с неудовлетворительной эффективностью и непереносимостью терапии АА (помимо клозапина) или ТН. Улучшение возможно в симптоматическом, функциональном аспектах, качестве жизни и удовлетворенности помощью.

Пациенты с сопутствующей сомато-неврологической патологией. По сравнению с общей популяцией у тяжело психически больных выше риск развития сердечно-сосудистых болезней, сахарного диабета и ожирения. В этой связи выбор Сероквеля оправдан. Пожилые. Повышен риск нежелательных действий психофармакотерапии в связи с фармакокинетическими и фармакодинамическими возрастными факторами, полифармацией и сочетанными физическими болезнями. Длительное лечение Сероквелем привлекательно в связи с малым риском ЭПР и отсутствием необходимости в холинолитических корректорах. Накоплен опыт лечения Сероквелем старческих психозов.

Сероквель — препарат выбора в определенных клинических ситуациях:

• · несоблюдение режима лечения в связи с ЭПР;
• · сохранение подострых продуктивных и негативных симптомов, препятствующих социальной реабилитации пациента;
• · невозможность терапии клозапином в связи с неконтролируемыми гематологическими проблемами или отказом от гематологического контроля, некомпенсируемым сахарным диабетом и ожирением при лечении клозапином или оланзапином; симптоматической гиперпролактинемии при минимальной эффективной дозе ТН или АА (рисперидона);
• · высокий прогнозируемый риск или развитие неконтролируемых ЭПР и поздней дискинезии при лечении ТН или АА.

Возможно расширение контингента лечения за счет пациентов с коморбидными сердечно-сосудистыми расстройствами и/или сахарным диабетом 2-го типа; злоупотребляющих психоактивными веществами, включая корректоры ЭПР и бензодиазепины; пациентов с положительным опытом лечения Сероквелем в прошлом или имеющими близких родственников с таким опытом.