Резистентность к карбапенемам и ее клиническое значение

В настоящее время карбапенемы (имипенем/циластатин, меропненем, эртапенем, дорипенем) применяют во всем мире для лечения тяжелых внегоспитальных и госпитальных инфекций, особенно вызванных полимикробной флорой. Карбапенемы продолжают заслуженно сохранять лидирующие позиции среди антибактериальных средств, позволяющих справиться с тяжелыми инфекционными процессами, часто обусловленными проблемными микроорганизмами [3]. Но все острее становится вопрос нарастания резистентности микроорганизмов к препаратам из класса карбапенемов [3].

К моменту своего появления в клинике, в 90-х годах XX века, меропенем показал превосходную активность в отношении наиболее актуальных возбудителей внутрибольничных инфекций [5−7] .

Вот наиболее показательные характеристики, относящиеся к микробиологической и клинической активности меропенема:

Меропенем обладает бoльшей активностью в отношении грамотрицательных бактерий, а имипенем — в отношении грамположительных микроорганизмов. Данные получены in vitro, и для клинической практики эти различия не существенны. В отношении грамположительных микроорганизмов наибольшее клиническое значение может иметь более высокая активность имипенема лишь в отношении пневмококков, включая пенициллин-резистентные штаммы.

При терапии синегнойной инфекции необходимо учитывать, что меропенем активнее имипенема. Кроме того, 43,8% имипенем-резистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa сохраняют чувствительность к меропенему [8], хотя контролируемых клинических исследований по этой проблеме не проводилось.

Динамика состояния резистентности наиболее проблемных микроорганизмов к карбапенемам:

• 1. Синегнойная палочка (Pseudomonas aeruginosa).
• 1995;1996 гг. — Резистентность госпитальных штаммов к имипенему в отделениях интенсивной терапии в России у Ps. aeruginosa составила около 7%, а устойчивых штаммов E. coli, Kl. pneumoniae, P. mirabilis, Enterobacter spp. выявлено не было [9].
• 1997;2000 гг.: исследование чувствительности клинических штаммов Ps. aeruginosa к меропенему и другим антибиотикам (MYSTIC — Meropenem Yearly Susceptibility Test Information Collection), выделенных от пациентов в следующих отделениях: гематологическом, ОРИТ, палатах общего профиля и у пациентов с муковисцидозом. В итоге — в ОРИТ наибольшей активностью из всех исследованных антибиотиков как против Ps. aeruginosa, не обладавших полирезистентностью, так и полирезистентных, выделенных из ОРИТ, обладал меропенем (среди полирезистентных штаммов резистентными были к меропенему — 29,1%, имипенему — 44,9%) [5,6,10].

К 2006 году количество резистентных штаммов Ps. aeruginosa к имипенему/циластатину — 39%, к меропенему — 41,4% [8]. Все более актуальной становится проблема синтеза неферментирующими грамотрицательными микроорганизмами (Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumanii) металло-b-лактамаз, ферментов, способных разрушать карбапенемы. С нарастанием способности к синтезу металло-b-лактамаз связывают прогрессивное снижение активности карбапенемов в отношении Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii [4].

• 2007;2008 гг.: Собственные данные изучения уровня антибиотикорезистентности Ps. aeruginosa: уровень резистентности к имипенему — 64,7%, к меропенему — 80% [11].
• 2. Энтеробактерии (Enterobacteriaceae).
• 1997;2003 гг. — результаты определения чувствительности нозокомиальных штаммов энтеробактерий — продуцентов b-лактомаз расширенного спектра действия (БЛРС), выделенных в ОРИТ России, свидетельствуют о несомненном превосходстве карбапенемов (100% штаммов E. сoli, Klebsiella spp., Proteus mirabilis чувствительны к имипенему и меропенему). Последнее десятилетие ознаменовалось стремительным нарастанием антибиотикорезистентности представителей группы Enterobacteriaceae за счет приобретения способности к продукции БЛРС. БЛРС грамотрицательных бактерий способны разрушать цефалоспорины III, IV поколения, а также приводить к клинической неэффективности даже ингибитор-защищенных цефалоспоринов (нпр. — цефоперазона/сульбактама) [9,12,-14].
• 2008 г.- все штаммы Klebsiella pneumonia чувствительны к имипенему/циластатину и меропенему. 81,4% всех штаммов — продуценты БЛРС. Среди всех штаммов E. сoli — 49,7% являются продуцентами БЛРС, но в 100% случаев сохраняют чувствительность к имипенему/циластатину и меропенему [13]. Тревожным фактом последних лет стала способность к синтезу металло-b-лактамаз у Klebsiella pneumonia, а следовательно, данный микроорганизм стал способен разрушать карбапенемы! Аналогична ситуация и в отношении другого представителя группы энтеробактерий — Enterobacter spр., который также приобрел способность к синтезу металло-b-лактамаз, способность к разрушению карбапенемов.

При этом необходимо подчеркнуть, что результаты определения чувствительности in vitro неизменно подтверждают превосходство карбапенемов перед другими классами антибиотиков по активности в отношении продуцентов БЛРС, что позволяет рассматривать этот класс антибиотиков, как основной при лечении инфекций, вызванных продуцентами БЛРС.

3. Ацинетобактер (Acinetobacter baumanii).

До 2006 г. — высокая активность карбапенемов в отношении Acinetobacter baumanii, количество устойчивых штаммов к имипенему/циластатину — 2,2%, к меропенему — 3,5% [7].

Данные к 2009 году (СПб, НИИ СП): количество резистентных штаммов Acinetobacter baumanii к имипенему/циластатину — 45,8%, к меропенему — 46,6% [11].

Проблема панрезистентных штаммов Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii.

Рост антибиотикорезистентности основных проблемных грамотрицательных возбудителей привел к тому, что в настоящее время речь идет уже о проблеме полии панрезистентных штаммов (в основном — это Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumanii) [15−18]. Полирезистентность означает нечувствительность ко всем имеющимся антибиотикам с антисинегнойной и антиацинетобактерной активностью (сохраняется лишь чувствительность к полимиксину, но на территории РФ этот препарат в виде формы для внутривенного введения не зарегистрирован).

Но несмотря на перечисленные данные по уровню резистентности, карбапенемы и сегодня остаются наиболее активными препаратами в отношении проблемных грамотрицательных микроорганизмов по сравнению с другими классами антибактериальных средств.