Мета-анализ. 
Методы клинических испытаний

Мета-анализ — это количественный анализ объединенных результатов эколого-эпидемиологических исследований по оценке воздействия одного и того же фактора окружающей среды. Он предусматривает количественную оценку степени согласованности или расхождения результатов, полученных в разных исследованиях.

Первый в науке мета-анализ был проведен Карлом Пирсоном (Karl Pearson) в 1904 году. Собрав вместе исследования он решил побороть проблему уменьшения мощности исследования в малых выборках. Анализируя результаты этих исследований, он получил, что мета-анализ может помочь получить более точные данные исследований [4].

Мета-анализ: количественный подход к исследованию Цель мета-анализа — выявление, изучение и объяснение различий (вследствие наличия статистической неоднородности, или гетерогенности) в результатах исследований [7].

К несомненным преимуществам мета-анализа относятся возможность увеличения статистической мощности исследования, а, следовательно, точности оценки эффекта анализируемого вмешательства. Это позволяет более точно, чем при анализе каждого отдельно взятого небольшого клинического исследования, определить категории больных, для которых применимы полученные результаты [8].

Правильно выполненный мета-анализ предполагает проверку научной гипотезы, подробное и четкое изложение применявшихся при мета-анализe статистических методов, достаточно подробное изложение и обсуждение результатов анализа, а также вытекающих из него выводов. Подобный подход обеспечивает уменьшение вероятности случайных и систематических ошибок, позволяет говорить об объективности получаемых результатов [9].

Основные методы Выбор метода анализа определяется типом анализируемых данных (бинарные или непрерывные) и типом модели (фиксированных эффектов, случайных эффектов).

Бинарные данные обычно анализируются путем вычисления отношения шансов (ОШ), относительного риска (ОР) или разности рисков в сопоставляемых выборках. Все перечисленные показатели характеризуют эффект вмешательств. Представление бинарных данных в виде ОШ удобно использовать при статистическом анализе, но этот показатель достаточно трудно интерпретировать клинически. Непрерывными данными обычно являются диапазоны значений изучаемых признаков или нестандартизованная разница взвешенных средних в группах сравнения, если исходы оценивались во всех исследованиях одинаковым образом. Если же исходы оценивались по-разному (например, по разным шкалам), то используется стандартизованная разница средних (так называемая величина эффекта) в сравниваемых группах [12].

Модель случайных эффектов предполагает, что эффективность изучаемого вмешательства в разных исследованиях может быть разной.

Данная модель учитывает дисперсию не только внутри одного исследования, но и между разными исследованиями. В этом случае суммируются дисперсии внутри исследований и дисперсия между исследованиями. Целью мета-анализа непрерывных данных обычно является представление точечных и интервальных (95% ДИ) оценок обобщенного эффекта вмешательства [17].

Существует также ряд других подходов к выполнению мета-анализа: байесовский мета-анализ, кумулятивный мета-анализ, многофакторный мета-анализ, мета-анализ выживаемости.

Байесовский мета-анализ позволяет рассчитать априорные вероятности эффективности вмешательства с учетом косвенных данных. Такой подход особенно эффективен при малом числе анализируемых исследований. Он обеспечивает более точную оценку эффективности вмешательства в модели случайных эффектов за счет объяснения дисперсии между разными исследованиями [18].

Кумулятивный мета-анализ — частный случай байесовского мета-анализа — пошаговая процедура включения результатов исследований в мета-анализ по одному в соответствии с каким-либо принципом (в хронологической последовательности, по мере убывания методологического качества исследования и т. д.). Он позволяет рассчитывать априорные и апостериорные вероятности в итерационном режиме по мере включения исследований в анализ [19].

Регрессионный мета-анализ (логистическая регрессия, регрессия взвешенных наименьших квадратов, модель Кокса и др.) используется при существенной гетерогенности результатов исследований. Он позволяет учесть влияние нескольких характеристик исследования (например, размера выборки, дозы препарата, способа его введения, характеристик больных и др.) на результаты испытаний вмешательства. Результаты регрессионного мета-анализа обычно представляют в виде коэффициента наклона с указанием ДИ [20].

Следует заметить, что мета-анализ может выполняться для обобщения результатов не только контролируемых испытаний медицинских вмешательств, но и когортных исследований (например, исследований факторов риска). Однако при этом следует учитывать высокую вероятность возникновения систематических ошибок [21].

Особый вид мета-анализа — обобщение оценок информативности диагностических методов, полученных в разных исследованиях. Цель такого мета-анализа — построение характеристической кривой взаимной зависимости чувствительности и специфичности тестов (ROC-кривой) с использованием взвешенной линейной регрессии [22].

Устойчивость. После получения обобщенной оценки величины эффекта возникает необходимость определить ее устойчивость. Для этого выполняется так называемый анализ чувствительности [23].

В зависимости от конкретной ситуации его можно проводить на основе нескольких различных методов, например:

• · Включение и исключение из мета-анализа исследований, выполненных на низком методологическом уровне
• · Изменение параметров данных, отбираемых из каждого анализируемого исследования, например, если в каких-либо исследованиях сообщается о клинических исходах в первые 2 нед. заболевания, а в других исследованиях — о клинических исходах в первые 3—4 нед. заболевания, то допустимо сравнение клинических исходов не только для каждого из этих периодов наблюдения, но и для суммарного периода наблюдения длительностью до 4 нед.
• · Исключение из мета-анализа наиболее крупных исследований. Если величина эффекта того или иного анализируемого вмешательства при анализе чувствительности существенно не изменяется, то имеются основания полагать, что выводы первичного мета-анализа достаточно обоснованы.

Для качественной оценки наличия такой систематической ошибки мета-анализа обычно прибегают к построению воронкообразной диаграммы рассеяния результатов отдельных исследований в координатах (величина эффекта, размер выборки). При полном выявлении исследований эта диаграмма должна быть симметричной. Вместе с тем существуют и формальные методы оценки существующей асимметрии [24].