Первичные иммунодефициты. 
Иммунология

Выделяют несколько подгрупп первичных иммунодефицитов:

• • иммунодефициты, обусловленные нарушением гуморального звена иммунной системы;
• • общий вариабельный иммунодефицит;
• • иммунодефицит с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета;
• • комбинированные иммунодефициты.

Итак, первая подгруппа иммунодефицитов обусловлена нарушением гуморального звена иммунной системы, что может проявляться либо в виде селективного дефицита отдельных классов иммуноглобулинов, либо в виде комбинированного иммунодефицита, включая повышение уровня другого класса Ig. Первое сообщение о больном, у которого при электрофорезе не был выявлен гаммаглобулин, сделал Брутон в 1952 г. В дальнейшем подобные наблюдения (агаммаглобулинемия или гипогаммаглобулинемия) были описаны у детей и взрослых в виде врожденной или приобретенной формы независимо от пола пациента, в том числе и как временные состояния. Выделяют несколько видов гипогаммаглобулинемий [2].

Транзиторная гипогаммаглобулинемия новорожденных. К моменту рождения ребенка значительная часть его IgG — это IgG материнского происхождения, которые начинают поступать от матери к плоду уже на 3—4-м месяце эмбрионального развития. После рождения IgG, имеющие материнское происхождение (их уровень постепенно снижается в результате катаболизма), постепенно сменяются IgG самого ребенка, а это сопровождается временным уменьшением уровня IgG примерно с 12,5 до 3—5 г/л на 3-м месяце развития ребенка [23].

Перенос IgG от матери к плоду происходит главным образом в конце беременности, поэтому дефицит IgG отмечается прежде всего у недоношенных детей, что существенно снижает их резистентность к инфекции и требует заместительной терапии.

Гипогаммаглобулинемия может быть обусловлена общей потерей белка при таких хронических заболеваниях, как экссудативная энтеропатия, нефротический синдром, генерализованные формы кожных заболеваний (эксфолиативный дерматит). Например, при нефротическом синдроме снижается в основном содержание низкомолекулярных иммуноглобулинов — IgG и IgA, а концентрация IgM может оставаться в пределах нормы или даже превышать ее. Частые инфекционные осложнения при нефротическом синдроме следует рассматривать как результат дефицита иммуноглобулинов.

Гипогаммаглобулинемия может быть обусловлена гиперкатаболизмом Ig. Так при доминантно наследуемой мышечной дистрофии, кроме мышечной слабости, упадка сил, миотонии, облысения и т. д., отмечается почти двукратное снижение IgG, что связывают с повышенным распадом (период полураспада 11 дней, а в норме — 23 дня) и нормальным синтезом IgG. Считают, что возможной причиной ускоренного распада служат генетически обусловленные дефекты молекулы IgG. Кроме того, ускоренный распад IgG может быть следствием образования их агрегатов, против которых синтезируются антитела. В конечном итоге, нарастает предрасположенность к бактериальным инфекциям. Нередко обнаруживается сочетание дефицита иммуноглобулинов с дефектом Cl-компонента комплемента, особенно Clq.

Патогенез гипогаммаглобулинемии окончательно не установлен, и тем не менее высказываются две точки зрения.

• 1. Нарушение дифференцировки от стволовой клетки к иммункомпетентной В-клетке. Стволовая клетка дифференцируется в пре-Вклетку и при ее дальнейшей дифференцировке в В-клетку на мембране последней появляются вначале IgM, а затем IgD. Дефект переключения механизма синтеза с IgM на IgG приводит к нормальной или избыточной продукции IgM (дефект обратной связи), в то время как IgG и IgA у больных отсутствуют.
• 2. Нарушение дифференцировки Ig-несущих В-клеток в Ig-секретирующие плазматические клетки, что проявляется дефицитом определенных классов Ig (например, дефицит IgA при атаксии-телеангиэктазии) при нормальном содержании В-клеток в крови и обусловлено дисбалансом иммунорегуляторных клеток: отсутствием эффекта Т-хелперов или активацией Т-супрессоров.

Клинически гипогаммаглобулинемия проявляется рядом заболеваний и синдромов.

• 1. Болезнь Брутона — сцепленная с полом агаммаглобулинемия, встречающаяся преимущественно у мальчиков. В основе лежит нарушение синтеза Ig. У гетерозигот женского пола эти отклонения отсутствуют. Максимальный уровень гаммаглобулинов ниже 10 г/л, а нередко и ниже 1 г/л. У больных снижена концентрация иммуноглобулинов всех классов, но особенно IgG. В периферических органах иммунной системы отсутствуют зародышевые центры и плазматические клетки, а в миндалинах и пейеровых бляшках отсутствуют фолликулы. Не обнаруживаются плазматические клетки в селезенке, костном мозге и стенке кишечника. Показатели клеточного иммунитета не изменены, а защита от бактериальных инфекций относительно хорошо компенсируется с помощью антибиотиков. Прогноз по сравнению с другими иммунодефицитными состояниями относительно благоприятный — пациенты обычно достигают 20-летнего возраста. Продолжительность жизни во многом зависит от тяжело протекающих вирусных инфекций (краснуха, энтеровирусные инфекции).
• 2. Синдром Блума — заболевание, наследуемое по аутосомно-рецессивному типу, характеризующееся карликовым ростом, повышенной чувствительностью к инсоляции (кожные поражения), хромосомными аномалиями и высокой частотой злокачественных опухолей. Поражаются, прежде всего, В-клетки. Содержание циркулирующих Ти В-лимфоцитов обычно в норме. Иммунологический дефект связан с дефицитом транскобаламина II. Синдром Блума часто развивается в результате перенесенной в раннем детстве мегалобластической анемии. Вначале В-клетки не проявляют каких-либо отклонений, тем не менее нарушена их окончательная В₁₂-зависимая дифференцировка. Терапия сравнительно большими дозами витамина В₁₂ нормализует уровень Ig.
• 3. Синдром Леша — Нихема возникает вследствие генетически детерминированного дефицита гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы — фермента, активно участвующего в пуриновом обмене и имеющего важное значение для дифференцировки и функциональной активности В-клеток и в меньшей степени Т-клеток. Вот поэтому, несмотря на избыточное накопление в организме пуринов, реакции клеточного иммунитета полностью сохранны, а содержание В-клеток и концентрация IgM существенно снижены.
• 4. Гипогаммаглобулинемия с нарушением роста известна как семейная форма иммунодефицита, наследуемая сцеплено с полом, характеризующаяся нарушением продукции Ig различных классов. Задержка роста ассоциирует с нарушением формирования костной системы и поздним началом пубертатного периода. Объяснить такое сочетание довольно сложно, так как ген, ответственный за синтез гормона роста, локализуется на 17-й хромосоме, где до сих пор не обнаружены иммунологически значимые гены.

Наряду с гипогаммаглобулинемией, которая проявляется в форме дефицита трех основных классов Ig, описаны состояния, связанные с селективным дефицитом одного из классов Ig или с комбинированным дефицитом [3].

• 1. Первое место среди селективных дефицитов принадлежит дефициту IgA. Концентрация IgA в сыворотке крови ниже 50 мг/л. Снижение уровня IgA наблюдается и у 1% клинически здоровых лиц, что компенсируется локальным синтезом иммуноглобулинов других классов. Селективный дефицит IgA может быть наследственным (делеция длинного плеча 18-й хромосомы), обусловленным нарушением процесса преобразования В-клеток в IgA-продуцирующие клетки, и приобретенным — после переливания плазмы, крови (образуются антитела к IgA) или после лечения препаратами, активирующими клетки-супрессоры, которые блокируют переключение синтеза Ig с IgM на IgA.
• 2. Второе место по частоте среди селективных дефицитов занимает дефицит IgM, обусловленный нарушением механизмов иммунорегуляции, а также дефектами структуры этого иммуноглобулина. Низкий уровень IgM может быть и наследуемым признаком. У пациентов с дефицитом IgM отмечается низкая резистентность к бактериальным и вирусным инфекциям. Среди сопутствующих инфекций особо следует отметить менингококковый сепсис.
• 3. Селективный дефицит IgG является следствием реоранжировки генов 14-й хромосомы, контролирующих синтез субклассов IgG, и проявляется в форме недостатка одного или нескольких субклассов. Наиболее часто определяют дефицит IgG2+IgG4 отчасти в комбинации с IgA. При селективных дефицитах IgG4 отмечается рецидивирующие инфекции верхних дыхательных путей, а дефицит IgG2 может сочетаться с атаксией-телеангиэктазией и серповидно-клеточной анемией. Характерно, что дефицит субклассов IgG, как правило, упускают при диагностике, так как концентрация общего IgG соответствует норме. Дефицит IgG может наблюдаться одновременно при высоком уровне IgM. Такой дефицит может быть как врожденным, так и приобретенным и встречается преимущественно у мальчиков. В отдельных случаях IgG может быть следствием поражения плода вирусом краснухи, что приводит к нарушению механизма обратной связи между синтезом IgM и IgG. В сыворотке крови отмечается снижение уровня IgG и значительный подъем уровня IgM (до 10 г/л), а концентрация IgA может быть нормальной или сниженной. При таком дефиците у всех пациентов снижается резистентность к инфекции, что проявляется в виде рецидивирующего бронхита и пневмонии.
• 4. Иногда выявляется рецессивно наследуемое сочетание дефицита IgG и IgA на фоне высокого уровня IgM. Полагают, что в основе патогенеза этого дефицита лежит дефект стволовой гемопоэтической клетки и нарушение структуры В-клеточной тимуснезависимой зоны лимфатических узлов. Дефект синтеза IgG и IgA сопровождается гемолитической или апластической анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией.

• 5. Селективный дефицит IgE впервые был описан у пациентов с тяжелым инфекционным поражением слизистых оболочек. Содержание IgE в сыворотке крови у них оказалось ниже 15 мкг/л. В 70—80% случаев при атаксии-телеангиэктазии отмечается дефицит IgE, а нередко в сочетании с дефицитом IgA. Иногда у здоровых лиц выявляется уменьшение концентрации IgE.
• 6. Болезнь Гидиона — Шейдеггера (иммунопарез) — аномалия, характеризующаяся полным отсутствием IgA и IgM, тогда как концентрация IgG в норме или несколько снижена. Однако у таких лиц не отмечается повышенной чувствительности к инфекционным заболеваниям, что дало основание полагать, что решающая роль в защите организма от инфекций принадлежит IgG, который может функционально компенсировать дефицит Ig других классов.
• 7. Общий вариабельный иммунодефицит (CVID). Эта группа иммунодефицитов включает формы, которые довольно сложно классифицировать. Эксперты ВОЗ предлагают разделить эти нарушения на три группы:
  • • доминирующий В-клеточный дефицит с блоком дифференцировки на определенной стадии созревания;
  • • дефект иммунорегуляторных Т-клеток с преобладанием Т-супрессоров или дефицитом Т-хелперов;
  • • выработка антител к Вили Т-клеткам.

Общий вариабельный иммунодефицит по своей сути близок к первичной приобретенной гипогаммаглобулинемии или поздно проявляющейся гипогаммаглобулинемии. В качестве приобретенных форм рассматривают состояния, которые клинически проявляются в более старшем возрасте. Они могут быть вторичными (в сочетании с лимфолейкозом, плазмоцитомой) или первичными (идиопатическая форма). При этом иммунодефиците наблюдаются инфекции верхних дыхательных путей, спруподобный синдром, нодулярная гипоплазия лимфоидной ткани кишечника, синдром мальабсорбции с характерной мегалоцитарной анемией и остеопатией. Концентрация гамма-глобулина в целом превышает уровень, определяемый при других видах иммунодефицитов (нижняя граница нормы — 5 г/л).

Основными проявлениями CVID являются.

• 1. Гипогаммаглобулинемия с фолликулярной гиперплазией тонкого кишечника (спруподобный синдром), благодаря чему желудочнокишечный тракт до определенной степени может компенсировать основной иммунный дефект — почти полное отсутствие IgA и IgM и сниженный уровень IgG. Обычно у таких больных не выявляются признаки кишечной инфекции, но у некоторых отмечено развитие злокачественных новообразований в желудочно-кишечном тракте.
• 2. Гипогаммаглобулинемия с доброкачественной фолликулярной лимфобластомой. Эта форма иммунодефицита обусловлена нарушением созревания В-клеток в Ig-секретирующие плазматические клетки и нарушением механизма отрицательной обратной связи — нарушается синтез Ig на фоне усиленной клеточной пролиферации. Гистологически выявляется гиперплазия зародышевых центров лимфоузлов и селезенки с признаками фолликулярной лимфобластомной лимфомы.
• 3. Дисгаммаглобулинемии — иммунодефициты, при которых иммуноглобулины синтезируются, по физико-химическим свойствам соответствуют нормальным Ig, но при этом не обладают свойствами антител, поскольку имеются нарушения в соотношении различный полипептидных цепей Ig. Полагают, что дисгаммаглобулинемии обусловлены, скорее всего, изменениями в генах иммунного ответа (1г-гены).
• 4. Болезнь Дункан (по фамилии наблюдаемой семьи) — лимфопролиферативное заболевание, сцепленное с полом, в основе которого лежит иммунодефицит, проявляющийся снижением иммунного ответа на вирус Эпштейна — Барр. У больных отмечается повышенная продукция антител к антигену вирусного ядра, а уровень антител к корпускулярному антигену вируса даже превышает норму. Характерно подавление реакции АЗКЦ, уменьшение активности естественных киллеров, снижение Т-клеточного ответа на этот вирус при нормальном содержании Ти В-клеток. Сниженный иммунный ответ на вирус Эпштейна — Барр ассоциирует с хронической или острой формой инфекционного мононуклеоза, приобретенной агаммаглобулинемией и развитием В-клеточной лимфомы. Больные мужского пола до инфицирования этим вирусом клинически здоровы, а после инфицирования им 2/3 погибают от массивной В-клеточной пролиферации, вызванной этим вирусом, которая приводит обычно к дисфункции жизненно важных органов (например, печени). На аутопсии — значительное разрушение эпителия вилочковой железы и полное опустошение тимусзависимых зон периферических органов иммунной системы.

Следующая группа первичных иммунодефицитов связана с преимущественным нарушением клеточного звена иммунитета. При нарушении Т-звена иммунной системы больные подвергаются большой опасности поражения вирусными и грибковыми инфекциями. Часто первыми признаками являются кандидоз, осложнения после вакцинации БЦЖ (вакцина против туберкулеза; BCG — Bacillus Calmette — Guerin), тяжелые формы инфекций, обусловленных вирусами герпеса и ветряной оспы. Отмечается уменьшение количества Т-клеток и снижение активности лимфоцитов периферической крови и тимусзависимых зон органов иммунной системы. Содержание В-клеток может быть даже увеличено [3, 7].

Помня о значении Т-лимфоцитов для проявления функциональной активности В-клеток, можно полагать, что комбинированные иммунодефициты встречаются гораздо чаще, чем селективный Т-клеточный иммунодефицит, а сохранение минимальной Т-клеточной функции может служить гарантией для проявления иммунных реакций гуморального типа. Основные Т-клеточные иммунодефициты следующие.

• 1. Синдром Незелофа — алимфоцитоз, описанный в 1970 г. В. Незелофом. Встречается очень редко и характеризуется выраженной лимфоцитопений, значительным уменьшением содержания Т-клеток и нормальным соотношением Т-хелперов и Т-супрессоров. Содержание иммуноглобулинов соответствует норме, хотя в отдельных случаях отмечается некоторое снижение концентрации IgA и IgG. Гистологически полное отсутствие лимфоцитов в вилочковой железе, тельца Гассаля не обнаруживаются вообще. В лимфоузлах — опустошение тимусзависимых зон. Этот синдром может передаваться как по аутосомно-рецессивному типу, так и сцеплено с полом, а также развиваться после вирусных инфекций у новорожденных (цитомегаловирус). Селективный Т-клеточный дефицит встречается чрезвычайно редко (20 случаев за 5 лет). У больных появляются симптомы, связанные с недостаточностью антителообразования. Единственно надежный метод лечения — трансплантация костного мозга.
• 2. Синдром Ди Джордже в своей основе имеет гипоили аплазию стромальных элементов вилочковой железы в связи с нарушением эмбрионального развития. Вследствие этого в периферической крови уменьшается содержание лимфоцитов, отмечается снижение их функциональной активности — отсутствие ответа на антигенную или митогенную стимуляцию. Концентрации Ig различных классов находятся в пределах нормы; в ряде случаев отмечается повышение уровня IgE. Гистологически — значительное уменьшение количества лимфоцитов в паракортикальных тимусзависимых зонах лимфатических узлов, в связи с чем в них и белой пульпе селезенки преобладают ретикулярные клетки.

Характерными клиническими признаками являются пороки развития («волчья пасть», аномалии дуги аорты), симптомы аплазии паращитовидных желез: тетания, катаракта. Значительно выраженные аномалии у детей заканчиваются летальным исходом. Синдром Ди Джордже проявляется в виде частых инфекционных осложнений.

• 3. Иммунодефицит при карликовом росте наследуется по аутосомно-рецессивному типу, проявляется в разной степени: от тяжелой комбинированной иммунологической недостаточности и селективного Т-клеточного иммунодефицита до селективного дефицита гуморального звена иммунитета. Больные в ряде случаев живут до 70 лет. У них отмечают такие аномалии, как карликовый рост и укорочение конечностей. У части больных выражена дисплазия хрящей и волос.
• 4. Периодическая лимфопения. Обусловлена выработкой цитотоксических антител к лимфоцитам собственного организма, т. е. имеет аутоиммунную природу (иммунологическая амнезия). Уровень IgM в норме или снижен, a IgA — повышен. Эта форма иммунодефицита встречается в семьях с хромосомными аномалиями и наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Клинически проявляется главным образом в виде частых вирусных и бактериальных инфекций, нередко наблюдается экзема.
• 5. Иммунодефицит при синдроме Дауна. Механизмы развития иммунодефицита неизвестны, а иммунологические данные значительно варьируют. В большинстве случаев отмечается Т-клеточный дефицит, который усиливается по мере развития ребенка (особенно к 10 годам). Значительную роль играет недостаточность вилочковой железы. На фоне лимфоцитопении относительно усилена активность Т-супрессоров и нормальных киллеров. Уровни IgA и IgG обычно повышены: очевидно, имеется дефект на уровне клеток-супрессоров, однако в целом продукция антител может быть снижена, как и показатели фагоцитоза.