Что такое инкретины и «инкретиновый эффект» ?

Инкретины являются пептидами, которые стимулируют глюкозозависимую секрецию инсулина и в последнее время вызывают значительный интерес вследствие их противодиабетического действия. Кроме стимулирования секреции инсулина, они усиливают все стадии биосинтеза инсулина и связаны с улучшением функции b-клеток. Доклинические исследования показали, что они защищают b-клетку, повышая дифференциацию и пролиферацию и уменьшая апоптоз; в моделях на животных установлена связь с повышением массы b-клеток [18].

Наиболее активными из инкретинов являются глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). ГПП-1 является инкреторным гормоном, который, помимо стимуляции секреции инсулина, уменьшает секрецию глюкагона, угнетая таким образом эндогенное образование глюкозы, уменьшая колебания постпрандиального уровня глюкозы в крови. Кроме того, под влиянием ГПП-1 снижается аппетит, что приводит к меньшему потреблению пищи и снижению массы тела; ускоряется продвижение химуса по желудочно-кишечному тракту, может также наблюдаться положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему [1, 31]. В то время как влияние на b-клетку является общим для обоих инкретинов, ГИП не угнетает секрецию глюкагона и не влияет на опорожнение желудка и потребление пищи [18]. Однако ГИП может играть роль в регуляции липидного обмена [8].

Изучение инкретинов началось еще в прошлом веке. В 1902 г. Baylis и Starling описали фактор, который вырабатывается в тонком кишечнике и стимулирует секрецию поджелудочной железы; термин «инкретин» впервые появился в 1932 г. ГИП — первый инкретин человека — был выделен в 1973 г.; в 1987 г. открыт человеческий ГПП-1.

В 1964 г. был впервые описан «инкретиновый эффект» в эксперименте, когда ответ со стороны секреции инсулина был более выраженным при пероральном применении глюкозы, чем при внутривенном ее введении [15, 35]. «Инкретиновый эффект» приводит к усиленной глюкозозависимой секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы. Согласно оценкам M. Nauck et al., приблизительно 60% инсулина, секретируемого в ответ на прием пищи, является следствием данного эффекта [30, 32]. В 1986 г. обнаружено снижение эффекта инкретина при СД 2-го типа [31].

ГПП-1 существует в виде двух биологически активных пептидных форм, производных предшественника пептида проглюкагона (препроглюкагон). Изоформа, включающая 30 аминокислотных остатков, ГПП-1(7−36)-амид, составляет около 80% ГПП-1, обнаруживаемого в кровеносном русле [7, 12], являясь основной активной пептидной формой этого инкретина.

В 1995 г. показано, что в физиологических условиях циркулирующие ГПП-1 и ГИП расщепляются ферментом ДПП-4. Этот фермент отщепляет по два аминокислотных остатка от N-терминального конца интактных биологически активных форм инкретинов, что приводит к образованию укороченных фрагментов гормонов, почти полностью лишенных гормональной активности. Эти данные легли в основу идеи о том, что создание ингибиторов фермента ДПП-4 может стать эффективным средством физиологического контроля гликемии путем поддержания эффектов глюкагоноподобных пептидов.

Семейство ДПП-4 — это подсемейство полиоловых олигопептидаз, включающее 4 фермента: ДПП-4, белок активации фибробластов, ДПП-8, ДПП-9 и два белка без ферментативной активности: ДПП-4-подобный белок-6 и ДПП-10. ДПП-4 — наиболее широко распространенный фермент этой группы, представленный как в виде пептидазы, связанной на поверхностной мембране клетки, так и в растворимой форме, циркулирующей в плазме крови. У людей ДПП-4 экспрессируется в клетках эпителия, капиллярах эндотелия и в лимфоцитах. Это включает экспрессию в желудочно-кишечном тракте, желчных протоках, экзокринных панкреатических клетках, почках, тимусе, лимфатических протоках, мочевом пузыре, паротидных и молочных железах, печени, селезенке, легких, мозге. ДПП-4 состоит из 766 аминокислотных остатков и из двух доменов: N-концевого b-пропеллерного домена и С-концевого a-/b-гидролазного домена. ДПП-4 является каталитически активной в виде димера, а доступ к активному центру осуществляется путем открытия просвета между b-пропеллером и гидролазным доменом. Субстратами ДПП-4 являются различные нейропептиды, гормоны и хемокины. ГПП-1 и ГИП — эндогенные физиологические субстраты ДПП-4, концентрация которых в циркуляции invivo прямо связана с активностью ДПП-4 [26].

Физиологические эффекты инкретинов осуществляются путем связывания со специфическими рецепторами, которые располагаются во многих органах, включая поджелудочную железу и мозг [11]. В кровяном русле период полужизни ГПП-1 составляет от 60 до 90 секунд вследствие быстрого разрушения его ферментом ДПП-4 с образованием метаболитов, которые могут действовать как антагонисты рецепторов ГПП-1 [28].

Инкретины высвобождаются в кровеносное русло из клеток кишечника в течение всего дня, их уровни возрастают в ответ на прием пищи. ГИП секретируется К-клетками кишечника, а ГПП-1 — L-клетками, причем после приема пищи ГИП циркулирует в крови в концентрациях, в 10 раз превышающих концентрации ГПП-1. Оба инкретина имеют сходные инсулинотропные эффекты при концентрациях глюкозы до 108 мг/дл (6,0 ммоль/л), но при уровне глюкозы выше 140 мг/дл (7,8 ммоль/л) ГИП оказывает незначительное влияние на секрецию инсулина [22]. В отличие от ГПП-1 ГИП не подавляет секрецию глюкагона. Поскольку степень влияния ГПП-1 на секрецию инсулина зависит от концентрации глюкозы в плазме крови, то по мере приближения уровня гликемии к нормальным значениям стимуляция ГПП-1 секреции инсулина уменьшается.