Проблема медикаментознорезистентных аритмий

Характером и тяжестью основного заболевания. Попытки связать эффективность того или иного антиаритмика с этиологией нарушений ритма сердца в литературе не единичны. Однако этот вопрос требует дальнейшего изучения, так как данные различных авторов весьма противоречивы.

Антиаритмическая терапия менее эффективна при больших органических изменениях миокарда. Показано, что независимыми предикторами рефрактерности злокачественных желудочковых нарушений ритма к лекарственной терапии являются снижение (фракции выброса, аневризма левого желудочка, сопутствующая недостаточность аортального клапана. При мерцательной аритмии поддержание синусового ритма значительно затрудняется при больших размерах (или объеме) левого предсердия (ЛП). Н. Г. Филатовой предложен алгоритм выбора антиаритмического препарата для профилактики пароксизмов мерцательной аритмии в зависимости от размеров ЛП. Однако для кордарона четкой корреляции между эффективностью препарата и размерами ЛП не выявлено. Барт Б. Я. и соавторы отмечают, что такой связи не установлено у пациентов с положительным результатом лечения, но у 71% больных с отсутствием эффекта от приема кордарона размер ЛП превышал 5,5 см. Антонченко и соавт. показано, что увеличение степени фиброза в расширенном левом предсердии у пациентов с пароксизмами мерцания также сопровождается снижением эффективности долговременной профилактической терапии. Имеются указания на резистентность к терапии мерцательной аритмии у пациентов с гипертрофической обструктивной кардиомиопатией. При непрерывно рецидивирующем трепетании предсердий, резистентном к профилактической антиаритмической терапии, у ряда молодых больных без явных признаков органического заболевания сердца были выявлены дивертикулы и аритмогенные дисплазии правого предсердия.

Тяжестью и клиническими особенностями аритмии. Литературные данные по этому вопросу весьма противоречивы. Имеются сообщения о том, что парные и групповые экстрасистолы (желудочковая тахикардия) подавляются при меньшей концентрации препарата в плазме крови, чем одиночные экстрасистолы. Однако эти сведения не согласуются с данными, приведенными в таблицах 1 и 3, из которых следует, что эффективность антиаритмических средств при желудочковой тахикардии значительно ниже, чем при экстрасистолии. Увеличение количества морфологий желудочковой тахикардии и уширение QRS как на фоне синусового ритма, так и на фоне тахикардии являются одними из независимых предикторов рефрактерности к медикаментозной терапии. Результаты изучения связи между эффективностью антиаритмической терапии, направленной на профилактику пароксизмов мерцательной аритмии, и их тяжестью и частотой также не совпадают у отдельных авторов.

В генезе пароксизмальной формы мерцательной аритмии большая роль отводится вегетативной нервной системе. В зависимости от преобладания симпатического или парасимпатического тонуса выделяют вагусную, адренергическую и вагусносимпатическую (или смешанную) форму пароксизмальной мерцательной аритмии. Именно для смешанной формы отмечена высокая рефрактерность к антиаритмической монотерапии, что требует назначения комбинаций антиаритмиков (амиодарона с этацизином, аллапинином или ритмонормом).

Особенностями метаболизма лекарственных препаратов у конкретного пациента.

Выраженность эффекта антиаритмического средства, за редким исключением, прямо связана с его концентрацией в плазме. На величину оптимальной концентрации влияет ряд факторов:

• а) связывание препаратов с белками плазмы и степень этого связывания. Способность связываться с белками плазмы обнаружена у большинства антиаримических препаратов. Следовательно, концентрация белков (альбумин, бета-липопротеиды, b1-кислый гликопротеин), а также веществ, влияющих на скорость связывания антиаритмика с белком (например, свободные жирные кислоты), может влиять на выраженность антиаритмического эффекта;
• б) отсутствие или образование активных метаболитов. Известно, что многие антиаритмические препараты (новокаинамид, энкаинид, ритмилен, кордарон, изоптин, хинидин) при биотрансформации в организме образуют метаболиты, обладающие антиаритмической активностью, которая в ряде случаев превосходит активность основного вещества. Таким образом, индивидуальная вариабельность в скорости метаболических реакций (например, быстрое и медленное ацетилирование) может иметь существенное влияние на выраженность антиаритмичeского эффекта;
• в) клиническое состояние больного, в том числе состояние ряда органов (печень, почки), оказывающих прямое влияние на фармакокинетические характеристики препарата;
• г) взаимодействие с другими лекарственными препаратами. Одновременный прием пациентом других медикаментов может существенным образом изменить фармакокинетику антиаритмика и, таким образом, повлиять на его эффективность. В частности, одновременный прием фенобарбитала, рифампицина, нифедипина может уменьшить эффект хинидина.

В литературе имеются сообщения, свидетельствующие о возможном участии в рефрактерности к антиаритмической терапии:

• а) иммунных механизмов — у пациентов с идиопатической мерцательной аритмией, резистентной к лекарственной терапии, достоверно чаще, чем у здоровых, выявлялись антитела к миозину;
• б) особенностей метаболизма миокарда — у пациентов с пароксизмальными тахикардиями, миокард которых во время приступа продуцировал неэтерифицированные жирные кислоты, не удавалось подобрать антиаритмическую терапию;
• в) состояние форменных элементов крови — у пациентов с рефракторными тахиаритмиями при флюоресцентной и электронной микроскопии были выявлены аморфные депозиты на поверхности тромбоцитов и изменения гликокаликса, степень которых коррелировала с уровнем чувствительности к лекарственной терапии.

Однако эти вопросы требуют дальнейшего изучения. Еще менее изученной представляется проблема формирования толерантности к ранее эффективному антиаритмику. В доступной литературе специальных исследований на эту тему мы не встретили. Некоторые из возможных механизмов (таких, как прогрессирование основного заболевания, расширение камер сердца, возможное развитие тиреотоксикоза на фоне приема кордарона), аналогичны рассмотренным выше при рефрактерности. Однако тот факт, что после перерыва в приеме антиаритмика (в частности, кордарона) в ряде случаев отмечается восстановление чувствительности к нему, заставляет предполагать наличие и других механизмов:

• 1. Изменение рецепторной чувствительности. Хорошо известны способность адреноблокaторов без собственной симпатомиметической активности при длительном применении вызывать повышение плотности b-адренорецепторов (так называемая «апрегуляция»), а также факт уменьшения плотности мест связывания антагонистов кальция при продолжительном лечении этими препаратами [35]. Однако для других антиаритмических средств специфические структуры, связывающие препарат и регулирующие функцию каналов, не установлены, так же как и динамика их чувствительности при длительной антиаритмической терапии.
• 2. Возможно, что формирование толерантности связано с выработкой антител к лекарственному препарату (так называемая «иммунность»). Достаточно широко известен факт использования специфических антител к дигоксину или дагитоксину для лечения гликозидной интоксикации. В литературе имеются сообщения об обнаружении антител к аймалину (обладающих способностью к перекрестной реакции с хинидином), кордарону. Однако значение этих антител связывается авторами с возникновением побочных реакций антиаритмиков, а не толерантностью к терапии.

Таким образом, медикаментознорезистентные аритмии являются актуальной проблемой кардиологии. В определении этого понятия, его критериях, механизмах формирования лекарственной устойчивости на сегодняшний день больше вопросов, чем ответов.

Попытки лечения медикаментознорезистентных аритмий, подробный обзор которых выходит за рамки данной публикации, сводятся к двум подходам:

• А) В течение последних 20 лет активно развиваются хирургические методы лечения: криогенные, лазерные, электрические и радиочастотные способы воздействия на проводящую систему сердца, часто дополняемые постоянной электрической стимуляцией сердца в различных режимах или имплантацией кардиовертеров-дефибрилляторов. В связи с активным развитием в последнее время катетерной техники такое малоинвазивное вмешательство получает все большое распространение. В ряде случаев возможно проведение и более широких вмешательств: при желудочковых нарушениях ритма у пациентов с постинфарктным кардиосклерозом — аневризмэктомия с эксцизией аритмогенных зон; при пароксизмальной мерцательной аритмии — операции «коридор» и «лабиринт» .
• Б) В литературе имеются указания на то, что использование в комплексной терапии нарушений ритма сердца немедикаментозных методов лечения (гипербарическая оксигенация, лазерное облучение крови) повышает эффективность антиаритмической терапии и замедляет развитие толерантности к антиаритмикам.

Нами исследуется возможность использования методов экстракорпоральной очистки крови (плазмафереза и гемосорбции) у больных с рефракторными нарушениями ритма. В литературе имеются единичные указания на то, что применение плазмафереза и гемосорбции у пациентов с инфарктом миокарда и стенокардией в ряде случаев сопровождается антиаритмическим эффектом. Первое целенаправленное исследование по изучению антиаритмического действия экстракорпоральной очистки крови было предпринято нами. У пациентов с нарушениями ритма различной этиологии при гемосорбции эффект отмечен в 79,1% случаев, плазмаферезе — в 62,5% случаев: суточное количество экстрасистол уменьшалось более, чем на 75%, приступы мерцательной аритмии прекращались полностью или урежались в 2−3 раза, отмечена их меньшая продолжительность, более легкая купируемость и переносимость. В ряде случаев удалось полностью прекратить лекарственную терапию или уменьшить дозу антиаритмика. Предполагаемыми механизмами такого лечения являются повышение или восстановление чувствительности к антиаритмическим препаратам и коррекция гуморальных аритмогенных факторов. Однако длительность эффекта является небольшой и составляет, по нашим наблюдениям, от 0,5 до 16 месяцев (в среднем — около 4 мес), а при повторных курсах не всегда воспроизводится первоначальный хороший результат. Более детальное изложение данных об использовании экстракорпоральной очистки крови в лечении нарушений ритма сердца может явиться предметом специальных публикаций.