Нимесулид: основные механизмы действия и безопасность

Выбор оптимальной схемы терапии при лечении боли и воспаления, являющейся приоритетной задачей у большинства больных ревматическими заболеваниями, часто представляет собой сложную, не всегда правильно решаемую проблему. нимесулид лечение боль противовоспалительный Основной группой лекарственных средств, применяемых в медицинской практике при лечении боли любого генеза, и, особенно, у больных с поражением опорно-двигательного аппарата, являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). В настоящее время созданы и с успехом используются в клинической практике несколько десятков НПВП, что предоставляет возможность индивидуального подхода к выбору терапии при каждом назначении НПВП. И хотя в основе действия всех НПВП, несмотря на различия в химической структуре основано на угнетении активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ), выраженность аналгетического и противовоспалительного эффектов у них может быть различной. Схожие механизмы действия НПВП предопределяют и общие для всей группы побочные эффекты, частота развития и тяжесть которых также могут разительно отличаться.

Это можно объяснить тем, что противовоспалительное действие НПВП обусловлено преимущественным подавлением активности ЦОГ-2 (изофермента ЦОГ, участвующего в синтезе простагландинов индуцирующих развитие воспаления и боли); а побочные эффекты ассоциируются с угнетением другого изофермента — ЦОГ-1, контролирующего тромбоксан-зависимую агрегацию тромбоцитов и синтез простагландинов, в основном обладающих цитопротективными свойствами [1−3]. Действие различных НПВП приводит к разной степени подавления активности ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что и предопределяет отличия в выраженности клинических эффектов и нежелательных явлений при их применении. И приоритет в выборе НПВП должен принадлежать препаратам, с одной стороны, обладающим достаточным клиническим эффектом, а с другой — отличающимся максимальной безопасностью [4]. К таким препаратам относится нимесулид, один из самых широко используемых в России НПВП, характеризующийся преимущественной селективностью действия в отношении к ЦОГ-2.

Выраженное противовоспалительное действие нимесулида позволяет успешно применять его как при ревматологических заболеваниях (остеоартрозе, ревматоидном артрите, псориатическом артрите, подагре), так и при других заболеваниях, характеризующихся болью и воспалением (небольших оперативных вмешательствах, головной и зубной боли, инфекционных, гинекологических и урологических заболеваниях).

Препарат представляет собой 4-нитро-2-феноксиметан-сульфонанилид и обладает нейтральной кислотностью (рКа около 6,5). Абсорбция препарата при пероральном приеме протекает быстро, что обусловливает высокую скорость достижения терапевтической концентрации препарата в плазме, ее степень не зависит от приема пищи. Связывание нимесулида с альбумином плазмы составляет 95% (с эритроцитами — 2%, липопротеинами и кислыми б-протеидами — 1%) и его следует с осторожностью применять его совместно с препаратами, также отличающихся созданием экстрацеллюлярных депо путем связывания с белками плазмы.

Известно, что распределение препарата во многом зависит от его «сродства» к определенным органам и тканям, и неравномерность распределения препарата во многом обусловливает его клинические эффекты. Так, концентрация свободного нимесулида непосредственно в очаге воспаления, где рН среды более низкий, может быть намного выше относительно плазменной его концентрации [5]. Достаточная для осуществления анальгезии концентрация достигается столь быстро (уже в течение 30 мин. после первого приема она составляет 25−80% от максимальной), а пик концентрации в крови (2,86−6,5 мг/л) отмечается через 1,2−2,8 часов после перорального приема препарата [6]. Эффект при назначении нимесулида наступает не менее стремительно, уже в первые 15−30 минут после перорального приема, обусловливая успешное использование его при лечении острой, например, головной и зубной боли, дисменорее [7−9]. Высокая скорость наступления аналгетического действия нимесулида была продемонстрирована при назначении его больным подагрой, для которой свойственна быстрота нарастания интенсивность боли. Оценка динамики боли у больных с острым приступом подагрического артрита показала явное преимущество нимесулида (Найз®) перед диклофенаком натрия и другим таблетированным нимесулидом [10]. Так при приеме Найза® достоверное снижение индексов, отражающих интенсивность боли, у большинства больных отмечалось уже через 20−40 минут после перорального приема препарата в дозе 100 мг.

Период полураспада нимесулида колеблется в интервале от 1,8 до 4,7 часов, но ингибиция ЦОГ-2 сохраняется по меньшей мере 8 часов, а в синовиальной жидкости — около 12 часов после недельного перорального приема в суточной дозе 200 мг. Фармакокинетика нимесулида даже при умеренном снижении клиренса эндогенного креатинина (до 30−80 мл/мин.) практически не изменяется и снижение дозы в этом случае не требуется. При тяжелом поражении почек, а также у пожилых женщин с ожирением (механизмы нефротоксичности у этой группы риска не ясны) нимесулид нужно назначать с осторожностью.

Изменение фармакококинетики препарата может наблюдаться при поражении печени и назначать нимесулид при выявлении поражений печени противопоказано. Тем не менее, следует уточнить, что случаи развития гепатотоксичных реакций при применении нимесулида крайне редки и их частота не превышает таковые у других НПВП. В среднем, серьезные поражения печени развиваются не чаще, чем у 1 из 10 000 больных, принимающих нимесулид, а суммарная частота подобных осложнений составляет 0,0001% [11,12]. Сравнительное исследование нежелательных эффектов при приеме НПВП у почти 400 тыс. больных показало, что именно назначение нимесулида сопровождалось более редким развитием гепатопатий по сравнению с диклофенаком в 1,1 раза, ибупрофеном — почти в 1,3 раза, а кеторолаком — в 1,9 раза [13]. Проведенный под эгидой Общеевропейского органа по надзору за лекарственными средствами в 2004 г. анализ безопасности нимесулида позволил сделать вывод, что гепатотоксичность препарата не выше, чем у других НПВП [14].

Характеризующей особенностью нимесулида является низкий по сравнению с традиционными НПВП риск развития гастропатий. Показательны данные А. Е. Каратеева, проведшего ретроспективный анализ частоты эрозивно-язвенных осложнений ЖКТ при приеме диклофенака и ЦОГ-2 селективных НПВП у больных ревматическими заболеваниями, получавших стационарное лечение в ГУ Институте ревматологии РАМН в период с января 2002 г. по ноябрь 2004 г. Было продемонстрировано более редкое возникновение множественных эрозий и язв, при приеме ЦОГ-2 селективных НПВП, особенно в случае наличия язвенного анамнеза. Наиболее редко поражения ЖКТ развивались именно при приеме нимесулида [15]. Анализ 10 608 случаев сообщений о побочных эффектах НПВП по результатам популяционного исследования показал, что неблагоприятные реакции со стороны ЖКТ при приеме нимесулида развивались в 10,4% случаев, в то время как осложнения со стороны ЖКТ при приеме пироксикама почти, а диклофенака и кетопрофена — более чем в 2 раза чаще [16]. В 2004 г. были F. Bradbury были опубликованы данные о частоте развития неблагоприятных эффектов со стороны ЖКТ при приеме нимесулида и диклофенака. Оказалось, что прием нимесулида послужил причиной этих осложнений у 8% больных, в то время как диклофенака — в 12,1% случаев назначения препарата [17]. Намного реже по сравнению с традиционными НПВП регистрируются ассоциированные с приемом нимесулида гастропатии и у больных с уже имеющейся патологией ЖКТ. По данным О. Н. Минушкина, исследовавшим 600 больных остеоартрозом с сопутствующей патологией ЖКТ, 30-дневный прием нимесулида (Найз®) приводил к осложнению со стороны ЖКТ у только 9% больных, а диклофенака — в 31% случаев [18].

Сравнение 4-недельного курса нимесулида (Найз®) и диклофенака при назначении больным ранним ревматоидным артритом не выявило значимых отличий в противовоспалительной и аналгетической эффективности различных доз препаратов и показало более редкое выявление у принимавших нимесулид язвенных осложнений верхних отделов ЖКТ [19].

Большое значение имеет и влияние НПВП на риск развития кардиоваскулярных осложнений и показатели АД. Назначение больным остеоартрозом и ревматоидным артритом нимесулида (Найз®) и диклофенака в течение 20 дней показало отсутствие значимого повышения АД у больных получавших нимесулид и значительный рост средних значений систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) при приеме диклофенака. Прием нимесулида не потребовал проведения коррекции терапии, в то время как 4 из 20 больных, принимавших диклофенак были вынуждены прекратить прием препарата из-за стойкого подъема АД [20]. Не оказывал негативного влияния прием нимесулида и на показатели АД по данным суточного мониторинга АД при применении его у больных подагрой независимо от наличия артериальной гипертензии и приема гипотензивных препаратов [21]. В настоящее время на базе кафедры терапии № 1 им. Э. Э. Эйхвальда РМАПО, Санкт-Петербург проводится исследование по сравнительной оценке влияния нимесулида (Найз®) и диклофенака на показатели гемодинамики у больных остеоартрозом в сочетании с эссенциальной артериальной гипертензией. Предварительные результаты свидетельствуют о значительно более выраженном росте уровня АД по данным суточного мониторинга при приеме диклофенака по сравнению с нимесулидом. По данным импедансометрической кардиогафии использование диклофенака в отличие от больных, принимавших нимесулид, сопровождалось увеличением общего периферического сосудистого сопротивления, объема внеклеточной жидкости, а также, значительным снижением сердечного и ударного индексов. Кроме того, прием диклофенака приводил к ухудшению показателей функции эндотелия в плечевой артерии, характеризующейся снижением как эндотелийзавимимой, так и эндотелийнезависимой вазодилатации, увеличению количества десквамированных эндотелиоцитов [22]. Клиническая эффективность препаратов, оцениваемая при помощи индексов боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ), была сопоставимой. Однако следует помнить, что сочетанное назначение мочегонных препаратов и нимесулида требует особого внимания. Так, в назначение нимесулида совместно с фуросемидом может привести к фуросемид-индуцированному повышению плазменного ренина, альдостерона, снижение экскреции с мочой простагландина Е2 при уменьшении натрийи калийуретического, как собственно и диуретического эффектов фуросемида [23].

Доказана возможность безопасного использования нимесулида и в случае предшествующего развития аллергических реакций при приеме других НПВП. По данным G.E. Senna с соавт., назначавшим нимесулид 381 больному с предшествующей аллергической реакцией при применении НПВП, в 98,4% случаях это не сопровождалось какими-либо проявлениями аллергии [24].

В основе низкой гастротоксичности нимесулида и его высокой эффективности, не уступающая традиционным НПВП, лежит частичная селективность препарата к ЦОГ-2. Помимо ингибиции ЦОГ-2, нимесулид способен подавлять активность и ЦОГ-1, которая также может принимать участие в воспалении. В 1995 г. было доказано, что нимесулид способен ингибировать ЦОГ-1 именно в очаге воспаления, практически не влияя на секрецию эйкозаноидов в слизистых ЖКТ [25]. Кроме того, помимо основного действия нимесулиду свойственны эффекты, не связанные с метаболизмом арахидоновой кислоты. В частности нимесулид снижает продукцию ex vivo супероксидных анионов при фагоцитозе нейтрофилов и моноцитов путем ингибирования транслокации протеинкиназы С и фосфодиэстеразы IV типа, ингибирует фактор некроза опухолиб и интерлейкин-6, урокиназу, уменьшает высвобождение гистамина из тучных клеток и из базофилов, активирует глюкокортикоидные рецепторы [26−29].

Например, показано, что нимесулид, в отличие от индометацина не оказывает повреждающего действия на хрящ, и более того, даже в низкой концентрации способен ингибировать коллагеназу в синовиальной жидкости [30,31]. При этом аналгетический эффект нимесулида не уступает диклофенаку и напроксену, превосходя таковой у рофекоксиба [32−34]. В частности, при сравнении с рофекоксибом нимесулид продемонстрировал больший обезболивающий эффект в отношении уменьшения боли уже на вторые-третьи сутки приема, и эти различия сохранялись к 30-му дню, показывая преимущества препарата и на качество жизни пациентов [34].

В отличие от индометацина нимесулид снижает выброс гистамина при анафилаксии, уменьшая бронхоконстрикцию и гистамин-высвобождающий эффект ацетальдегида [28]. Применение препарата, например, при бронхиальной астме оправдано тем самым, даже у больных, которым противопоказан прием ацетилсалициловой кислоты или других НПВП [35].

Не вызывает сомнений, что нимесулид, современный селективный в отношении циклооксигеназы-2 НПВП, характеризующийся высокой безопасностью и эффективностью, различными механизмами противовоспалительного и аналгетического действия следует отнести к наиболее перспективным при применении как в ревматологической практике, так и в лечении многих других патологических состояний.