Вирусы гепатита человека В и С (HBV, HCV)

HBV — это ДНК-содержащий вирус, относящийся к группе гепаднавирусов, в то время как HCV относится к семейству Flaviviridae и его геном представлен однонитевой РНК.

В настоящее время доказано, что из общего числа зарегистрированных раков печени (гепатокарцином) возникновение более половины связано с инфицированием HBV, четверти — с инфицированием HCV и в 22% случаев причина другая. Смертность от рака печени на планете среди всех смертностей от онкологических заболеваний занимает 3-е место после смертности от рака легкого и желудка. При этом каждая пятая диагностируемая в мире опухоль — это рак печени.

HBV.

Инфицированность населения HBV колеблется от низкой, не превышающей 2% в США и странах Западной Европы, до высокой в странах Африки и Юго-Восточной Азии, приближающейся к 10%.

Способы заражения HBV: перинатальный, парентеральный и половой. В ДНК HBV идентифицированы 4 открытые рамки считывания, ORFs (рис 1): ORF P кодирует РНК-зависимую ДНК полимеразу (обратную транскриптазу); ORF C — структурный белок нуклеокапсида (HBc); ORF S/preS — несколько гликопротеидов оболочки вириона: L — наиболее крупный (LHBs); M — средний, усеченный по С-концу (MHBs (t)) и мелкий S (SHBs); L и M белки имеют общий S-домен и отличаются по размеру и структуре своего N-домена. Классический поверхностный антиген (HbsAg) содержит только S-домен. ORF X кодирует специфический белок (HBx) размером 17 kDa. Продукты генов Х (HBx) и PreS2 (LHBs и MHBs) обладают способностью к транс-активации других генов. Поскольку HBV не содержит собственного онкогена, опухоли возникают в среднем через 30 лет после первичного инфицирования. Больные HВV-ассоциированными гепатокарциномами, как правило, позитивны по основному вирусному антигену HBsAg. Инициация опухолевого процесса связана с активацией транс-активаторов HBx или MHBs, стимулирующих пути передачи сигналов. Вирус-ассоциированные гепатомы моноклональны, но интеграция вируса в клеточный геном каждый раз случайна. При этом ДНК вируса обычно интегрирована в геном клетки, обеспечивая ее активную пролиферацию. Мутации в гене р53 обнаружены только в опухолях больных, содержащих ДНК HBV или подвергавшихся воздействию афлатоксина, обладающего канцерогенным действием.

Действие вируса гепатита В и С условно можно подразделить на 2 составляющие: на неспецифическое и специфическое действие. Неспецифическое действие обусловлено хроническим воспалительным эффектом. С одной стороны, известно, что в ответ на инфицирование HBV Т-клетками и мононуклеарами секретируются генотоксические факторы, способные вызвать перестройку протоонкогенов и генов супрессоров. С другой стороны, вызываемый хроническим воспалением цирроз печени, сопровождающийся нарушением нормального взаимодействия клеток между собой и внеклеточной матрицей, ведет к ослаблению нормального контроля клеточного роста. Специфическое действие вирусов заключается в модуляции внутриклеточных сигнальных путей: нарушении клеточного цикла, апоптоза и дифференцировки. За эти нарушения в большей степени ответственен ген Х у HBV и, по-видимому, комплекс белков у HCV.

Рис. 1. Основные белки, кодируемые генами вирусов гепатита В (HBV) и гепатита С (HCV) (Т.М. Block, A.S. Mehta, C.J.Fimmel and R. Jordan, 2003)

Продукты генов HBV и HCV.

• А) Геном HBV представлен в виде циркулярной ковалентно-замкнутой формы (эписомы), где жирными линиями показаны транскрипты, соответствующие продуктам гена env (оболочечным или поверхностным, PreS 1, PreS2 и S), полимеразы, X, а также генам, кодирующим продукты нуклеокапсида. Цифры указывают позиции нуклетидов.
• Б) Линейная, размером 9 kb, форма генома HCV, условно разделена на кодирующие области. Основные белки, кодируемые HCV, указаны на схеме.

Возможный сценарий возникновения рака печени, ассоциированного с HBV.

На фоне ослабленного (по разным причинам) иммунного ответа больного инфицированные HBV гепатоциты продолжают находиться в организме в течение нескольких месяцев, и инфекция становится хронической. В результате генетических перестроек происходит делеция гена X и некоторой части генов PreS2, при этом клетки печени становятся HBsAg-негативными и окончательно уходят из-под иммунологического контроля. Далее происходит селекция клеток, в которых интегрирована ДНК HBV и которые содержат 3 основных транс-активатора, а именно: HBx, LHBs и/или MHBs (t). Транс-активаторы активируют клеточные гены, ответственные за пролиферацию клеток, синтез цитокинов (IL-6) и т. д. Цитокины, секретируемые клетками, содержащими транс-активаторы, создают микроокружение из прилегающих фибробластов, эндотелиальных клеток и др., в свою очередь, выделяющих другие ростовые факторы, стимулирующие по паракринному типу пролиферацию гепатоцитов. Усиленная пролиферация гепатоцитов может привести к генетическим поломкам, которые будут способствовать селекции клеток с ускоренной пролиферацией и приобретению ими признаков злокачественной трансформации. В опухолевых клетках печени часто имеет место инактивация опухолевых супрессоров р53, Rb, BRCA2 и Е-кадхерина. Отмечена также активация теломеразы в печеночных клетках на стадии их превращения в злокачественные и нарушение функционирования ряда важных сигнальных систем.

Что касается HCV, то инфицированность им населения в различных регионах колеблется от десятых долей процента в Европейских странах до 1−5% в странах ближнего Востока и Азии. К группам лиц, подвергающихся наибольшему риску быть зараженными, относятся наркоманы, больные, часто подвергающие гемодиализу, и медицинские работники.

Способы заражения HСV: парентеральный, реже др. пути. Наличие инфекции определяют по присутствию в сыворотке крови вирусоспецифических антител либо РНК вируса в клетках крови. Геном HCV функционально может быть разделен на 2 участка. Один кодирует 3 белка вириона, 2 из которых являются белками вирусной оболочки, а один представляет ядро вириона. Другой участок, как правило, кодирует несколько белков, обладающих ферментативными свойствами. Механизмы канцерогенеза, ассоциированные с HCV, до сих пор остаются неясными из-за отсутствия адекватных клеточных моделей и являются предметом дальнейших исследований.