Герпесвирус человека 8-го типа (HHV-8)

HHV-8 был открыт в 1994 г., он относится к подсемейству гамма-герпесвирусов, роду радиновирусов. В настоящее время считается доказанной его этиологическая роль в возникновении саркомы Капоши (СК), выпотной В-клеточной лимфомы полостей тела (PEL) и болезни Кастельмана. В геноме HHV-8 содержится ряд генов, продукты которых имеют высокую степень структурно-функциональной гомологии с клеточными белками, играющими важную роль в регуляции размножения и жизнеспособности клеток; повышение их активности приводит к возникновению опухоли. На рис. 4 представлена схема длинной уникальной области, ограниченная двумя терминальными повторами, с указанием областей, кодирующих структурные белки и ферменты, участвующие в репликации клетки, а также уникальные вирусные белки. Среди вирусных гомологов клеточных белков, кодируемых указанными выше генами, можно назвать следующие: v-Bcl-2 — гомолог клеточного анти-апоптотического белка Bcl-2; v-cyclin D — гомолог циклина D2, одного из представителей G1 циклинов человека; vMIP-I, vMIP-II — вирусные гомологи ростовых факторов (хемокинов), близких к соответствующим белкам макрофагального воспаления MIP-I и MIP-II; vIL6 — гомолог IL6 человека; vIRF — гомолог семейства белков IRF (IRF-1 и IRF-2), ответственных за передачу сигналов интерферона; vGPCR — белок-гомолог рецептора клеток, связывающего G-белок, обладающий высокой гомологией к рецепторам ростовых факторов IL8, эндотелиальных клеток и ангиогенного фактора роста. vGPCR способен запускать сигнальные каскады, ведущие к активации транскрипционного фактора АР-1; vFLIP — гомолог соответствующего клеточного. Последний обладает единственным эффекторным доменом смерти и может блокировать один из важнейших путей, ведущих к индукции аппоптоза инфицированных клеток. Экспрессия этих вирусных белков приводит не только к размножению клеток, содержащих вирус, но и окружающих клеток, приводя к возникновению саркомы Капоши, состоящей из зараженных вирусом эндотелиальных клеток кровеносных или лимфатических сосудов и периваскулярных клеток соединительной ткани.

Геном подразделяется на 7 блоковых областей (1−7), которые кодируют предполагаемые структурные белки и ферменты, участвующие в репликации клетки. Межблоковые области генома (a-h) кодируют уникальные вирусные белки. Некоторые открытые рамки считывания в геноме HHV-8 кодируют белки, гомологичные известным белкам человека Все гены HHV-8 могут быть условно отнесены к 4-м группам: гены, кодирующие белки латентной инфекции, а также гены, кодирующие т.н. предранние, ранние и поздние белки. Последние принимают участие в сборке вирусных частиц. Общим свойством герпесвирусов является их способность находиться в клетке хозяина в латентном состоянии, при котором экспрессируется крайне ограниченное число вирусных генов. Латентно присутствующий в клетке вирус может быть реактивирован и подвергнуться литической репликации. Для HHV-8 идентифицировано 5 генов, экспрессирующихся в период латентной инфекции и кодирующих комплекс LANA, v-cyclin, v-FLIP, kaposin и vIRF-2 или LANA-2. Латентное состояние вируса позволяет ему ускользнуть от иммунного надзора и установить персистентную инфекцию. Более того, латентная инфекция играет решающую роль в процессах клеточной трансформации и возникновении опухоли. Латентно инфицированные клетки саркомы Капоши — веретеновидные клетки — спонтанно подвергаются литической репликации, что чрезвычайно важно для распространения вируса в организме и его переноса из лимфоидных образований, где вирус локализуется на ранних стадиях болезни, в эндотелиальные клетки, где чаще всего возникает опухоль. Переключение от латенции к литической экспрессии генов HHV-8 кодируется геном этого же вируса ORF 50, являющегося гомологом регулятора транскрипционной активации ВЭБ.

Механизм канцерогенеза, ассоциированный с HHV-8 изучен мало. По-видимому, экспрессия вирусных белков защищает клетку от апоптоза в ответ на ее инфицирование вирусом. Действительно, в нормальной клетке контроль за клеточным делением осуществляется в том числе через сигнальные пути, контролируемые генами ретинобластомы (рRb) и р53. Эти пути однако существенно модифицируются под воздействием вирусных белков латентной инфекции, приводя к отмене ареста клеточного цикла в фазе G1/S и р53-опосредованного апоптоза, в результате чего инфицированная клетка приобретает злокачественные свойства.