Симвастатин — (Simvastatin)

Химическое название: бутаноикацид, 2,2-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3,7-диметил1−8 — [2- (тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) — этил] - 1-нафталинилэфир, [1S* [1а, 3а, 7b, 8b (2S*, 4S),-8аb]].

ИЮПАК: (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) — 8 — [2 — [ (2R, 4R) — 4-гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил] этил] - 3,-7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафталин-1-ил-2,2-диметилбутаноата.

МНН: Симвастатин.

Физико-химические свойства:

Описание:

Белый или почти белый кристаллический порошок.

Растворимость:

Практически нерастворим в воде, очень легко растворим в метиленхлориде, легкорастворим в 96% спирте.

Удельное оптическое вращение:

От +285 до +300 в пересчете на сухое вещество.

Получение и очистка симвастатина:

Получают симвастатин высокой степени очистки из ловастатина, осуществляя следующие стадии:

• 1) размыкание лактонового кольца при введении ловастатина в реакцию с амином для образования амида; (размыкания лактонового кольца выполняют путем приведения лактона в реакцию с аммиаком, первичным амином или вторичным амином. При выполнении стадии размыкания лактонового кольца путем приведения лактона в реакцию с амином в предпочтительных вариантах осуществления способа, амин выбирают из следующего перечня: n-бутиламин, циклогексиламин, пиперидин, пирролидин.)
• 2) защита 1,3-диоловой части с помощью защитной группы;
• 3) удаление 2-метилбутириловой группы, присоединенной с помощью сложной эфирной связи через посредство кислорода в позиции 8 гексагидронафталинового кольца;
• 4) присоединение 2,2-диметилбутиратной группы путем образования сложной эфирной связи к гидроксилу в позиции 8;
• 5) удаление защитной группы;
• 6) превращение амида в кислую соль;
• 7) замыкание лактонового кольца с образованием симвастатина.

Торговое название: Зокор (оригинальный препарат), Авестатин, Акталипид^®, Аллеста, Атеростат^®, Вабадин^®, Вазилип^®, Зоватин, Зорстат^®, Левомир, Овенкор, СимваГЕКСАЛ^®, Симвакард, Симвакол, Симвалимит^®, Симвастатин, Симвастатин-Ферейн, Симвастол^®, Симвор^®, Симгал, Симплакор, Симваксон, Симвакор, Симло.

Таблица.

Действующие вещества.	Вспомогательные вещества.	Кинетические особенности.
Оригинальный препарат (зокор).	Симвастатин.	Бутилгидроксианизол (антиоксидант и консервант), аскорбиновая кислота (Выполняет биологические функции восстановителя и кофермента некоторых метаболических процессов, является антиоксидантом), лактозы моногидрат (вспомогательное вешество), лимонная кислота (консервант), крахмал прежелатинизированный (В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом), целлюлоза микрокристаллическая (наполнитель), магния стеарат (пищевая добавка).	Метаболизм Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется. Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина. Cmax в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1.3−2.4 ч после приема одной дозы. Есть данные о достижении Cmax симвастатина и его метаболитов в период до 4 ч и ее медленном снижении через 12 ч примерно на 10%. Распределение После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Содержание активной формы симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкое содержание в общем кровотоке. Выведение При первом прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующим выведением препарата и его метаболитов с желчью.
Вазилип.	симвастатин.	лактозы моногидрат (вспомогательное вешество); крахмал прежелатинизированный; (В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом) бутилгидроксианизол (антиоксидант и консервант); лимонная кислота безводная; (консервант) аскорбиновая кислота; (Выполняет биологические функции восстановителя и кофермента некоторых метаболических процессов, является антиоксидантом) крахмал кукурузный (В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом); МКЦ (наполнитель); магния стеарат (пищевая добавка). оболочка пленочная: гипромеллоза; тальк; пропиленгликоль; титана диоксид.	Всасывание и распределение Симвастатин представлен в неактивной лактонной форме, которая относительно хорошо абсорбируется (от 61% до 85%) из ЖКТ. Биодоступность — менее 5%. После приема внутрь Cmax достигается через 1−2 ч и снижается на 90% через 12 ч. Одновременный прием пищи не влияет на всасываемость препарата. При длительном приеме кумуляции препарата в организме не происходит. Связывание с белками плазмы крови — 98%. Метаболизм Симвастатин является субстратом CYP3А4. Метаболизируется в печени, подвергается эффекту «первого прохождения» через печень (в основном гидролизируется в свою активную форму в-гидроксикислоту). Выведение В основном выводится через кишечник (60%) в виде метаболитов. Около 13% выводится почками в неактивной форме. T½ составляет 1.9 ч.
Симгал.	симвастатин.	аскорбиновая кислота; (Выполняет биологические функции восстановителя и кофермента некоторых метаболических процессов, является антиоксидантом), бутилгидроксианизол, (антиоксидант и консервант) лимонной кислоты моногидрат, (консервант) целлюлоза микрокристаллическая (наполнитель), крахмал прежелатинизированный, (В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом) магния стеарат (пищевая добавка). лактозы моногидрат (вспомогательное вешество). Состав оболочки: опадрай (поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк очищенный, лецитин, ксантана камедь, железа оксид красный, железа оксид желтый, индигокарминовый лак).	Всасывание Абсорбция симвастатина высокая. Cmax достигается через 1.3−2.4 ч после приема внутрь и снижается на 90% через 12 ч. Подвергается эффекту «первого прохождения» через печень. Распределение и метаболизм Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%. Симвастатин метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием фармакологически активных бета-гидроксиметаболитов. Образуются также и другие активные и неактивные метаболиты. Выведение T½ активных метаболитов составляет 1.9 ч. Выводится главным образом с калом (около 60%), около 10−15% выводится почками в виде неактивных метаболитов.

Примечание: Симвастатин — один из наиболее часто назначаемых эффективных, безопасных и доступных статинов. Обширные многоцентровые клинические исследования в соответствии со строгими современными стандартами доказали эффективность симвастатина не только при вторичной профилактике ССЗ, но и у пациентов с сахарным диабетом, и у лиц с дислипидемией. Хотя симвастатин — не самый первый синтезированный статин, наиболее громкие доказательства эффективности данной лекарственной группы в отношении клинически значимых исходов сердечно-сосудистых болезней были получены именно с использованием этого препарата. До сих пор симвастатин является одним из самых изученных препаратов.

Недавний ретроспективный популяционный фармакоэкономический анализ показал, что лечение симвастатином достоверно снижает расходы на госпитализацию и вмешательства по поводу любых сердечно-сосудистых осложнений.

Методика анализа:

Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография. Растворы готовят непосредственно перед использованием.

Смесь растворителей. 40 объемов раствора 1,4 г/л калия дигидрофосфата Р, доведенного до рН 4,0 кислотой фосфорной Р, смешивают с 60 объемами ацетонитрила Р и фильтруют.

Испытуемый раствор. 75,0 мг испытуемого образца растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (а).1, 0 мг ФСО симвастатина и 1,0 мг ФСО ловастатина (примесь Е) растворяют в смеси растворителей и доводят до.

объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (b).0, 5 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до объема 100,0 мл.

Раствор сравнения ©.75,0 мг ФСО симвастатина растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.

Раствор сравнения (d).5 мг ФСО симвастатина для идентификации пиков (содержит примеси А, В, С, D, Е, F) растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 5,0 мл этим же растворителем.

Условия хроматографирования:

колонка из нержавеющей стали длиной 0,033 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии Р с размером частиц 3 мкм;

подвижная фаза:

подвижная фаза А: ацетонитрил Р — 0,1% (об/об) раствор кислоты фосфорной Р (50: 50, об/об);

подвижная фаза В: 0,1% (об/об) раствор кислоты фосфорной Р в ацетонитриле Р.

Время (мин).	Подвижная фаза А. (%, об/об).	Подвижная фаза В. (%, об/об).
0−4,5.
4,5−4,6.	100 > 95.	0 > 5.
4,6−8,0.	95 > 25.	5 > 75.
8,0−11,5.

скорость подвижной фазы: 3,0 мл/мин;

спектрофотометрический детектор, длина волны 238 нм;

объем вводимой пробы: по 5 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (а), (b) и (d).

Идентификация пиков примесей: идентифицируют пики примесей A, B, D, E+F и G, используя хроматограмму раствора сравнения (d) и хроматограмму, прилагаемую к ФСО симвастатина для идентификации пиков.

Относительное удерживание (по отношению к симвастатину; время удерживания около 2,6 мин): примесь, А — около 0,5; примесь E+F — около 0,6; примесь G — около 0,8; примеси В и С — около 2,4; примесь D — около 3,8.

Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):

разрешение: не менее 5,0 между пиком примеси Е и пиком симвастатина.

Предельное содержание примесей:

сумма примесей Е и F (не более 1,0%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примесям Е и F, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

сумма примесей В и С (не более 0,8%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примесям В и С, не должна превышать 1,6-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

примеси А, D, G (не более 0,4%): на хроматограмме испытуемого раствора площади пиков, соответствующих примесям А, D, не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

неспецифицированные примеси (не более 0,10%): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей А, В, С, D, Е, F, не должна превышать 0,2 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);

сумма примесей, кроме примесей Е и F (не более 1,0%): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного и пиков примесей Е и F, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).

На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05%).

Загрязняющие примеси:

№.	Формула.	Название.
1. А.	(3R, 5R) — 7 — [ (1S, 2S, 6R, 8S, 8aR) — 8 — [ (2,2-Диме; тилбутаноил) окси] - 2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а; гексагидронафтален-1-ил] - 3,5-дигидрокси; гептановая кислота (гидроксикислота).
2. В.	(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) — 8 — [2 — [ (2R, 4R) — 4- (Ацетилок; си) — 6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил] этил] - 3,7; диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил; 2,2-диметилбутират (эфир уксусной кислоты).
3. С.	(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) — 3,7-Диметил-8 — [2 — [ (2R) — 6; оксо-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил] этил] ; 1,2,3,7,8,8a-гексагидронафтален-1-ил-2,2; диметилбутират (ангидросимвастатин).
4. D.	(2R, 4R) — 2 — [[ (1S, 2S, 6R, 8S, 8aR) — 8 — [ (2,2-Диме; тилбутаноил) окси] - 2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а; гексагидронафтален-1-ил] этил] - 6-оксотетра; гидро-2Н-пиран-4-ил (3R, 5R) — 7 — [ (1S, 2S, 6R, 8S, 8aR) ; 8 — [ (2,2-диметилбутаноил) окси] - 2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил] - 3,5-дигид; роксигептаноат (димер).
5. E.	(1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) — 8 — [2 — [ (2R, 4R) — 4; Гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил] этил] - 3,7; диметил-1,2,3,7,8,8a-гекса-гидронафтален-1-ил; (2S) — 2-метилбутират (ловастатин). F. R1 = H, R2 = CH3: (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) — 8 — [2 — [ (2R,. 4R) — 4-Гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран2-ил]. этил] - 3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидро-нафта; лен-1-ил- (2R) — 2-метилбутират (эпиловастатин).
6. F.	(1S, 7S, 8S, 8aR) — 8 — [2 — [ (2R, 4R) — 4-Гидрокси; 6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил] этил] - 7-метил- 3-метилен-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1- ил-2,2-диметилбутират.

Рис. 3. Радикал примесей симвастатина.

Хранение симвастатина:

Симвастатин хранят в защищенном от света месте.

Если субстанция не содержит антиоксиданта — в атмосфере азота в воздухонепроницаемом контейнере.