Фармакотерапия ЭД. Применение тадалафила у больных с эректильной дисфункцией

Фармакотерапия ЭД включает применение ингибиторов фосфодиэстеразы, средств различных групп, а также интракавернозные инъекции.

К лекарственным средствам разных групп, применяемым при ЭД, относят адреноблокаторы (йохимбин, фентоламин), антагонисты рецепторов допамина (апоморфин), блокаторы поглощения серотонина (тразодон), нейролептики, андрогены (тестостерон, андриол), адаптогены (пантокрин, элеутерококк), приферические вазоактивные препараты (нитромазь) и др. [Е.Б. Мазо и соавт., 2001]. В целом эффективность лекарственных средств разных групп не превышает 30% и ненамного превышает плацебо [I. Iribarren и соавт, 1999].

Препаратами первой линии в лечении ЭД являются ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Механизм действия этих препаратов связан с влиянием на систему, контролирующую внутриклеточную концентрацию циклического гуанозинмонофосфата. При угнетении активности фосфодиэстеразы 5 типа в клетках, где данная форма фермента является основной, даже незначительное усиление активности гуанилатциклазы может приводить к резкому повышению внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата. Это может стать причиной выраженного снижения тонуса гладкомышечных клеток, что в случае кровеносных сосудов проявляется опасным падением артериального давления. Данное обстоятельство является причиной того, что применение нитратов является строгим противопоказанием для назначения ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа (ФДЭ 5 типа).

На отечественном рынке представлены несколько препаратов из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа — силденафил, тадалафил, варденафил и уденафил. Данные препараты являются конкурентными и обратимыми ингибиторами гидролиза циклического гуанозинмонофосфата каталитическим центром молекулы фосфодиэстеразы 5 типа.

Важнейшей фармакодинамической характеристикой разных ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа является селективность их действия на данный тип фермента. Последняя может быть оценена при сравнении концентраций препарата, угнетающих активность разных типов фосфодиэстеразы на 50%. Силденафил и варденафил имеют сходную селективность в отношении фосфодиэстеразы 5 типа, а при физиологических концентрациях они способны также оказывать слабое угнетающее действие на 1 и 6-й типы фермента. Именно действием на фосфодиэстеразу 6 типа объясняют возможность развития нарушений цветоощущения при приеме этих препаратов [13], а действие на фосфодиэстеразу 1 типа может приводить к развитию побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Сродство тадалафила к фосфодиэстеразе 1 типа выражено слабее. До настоящего времени физиологическая роль ФДЭ-11 не определена. ФДЭ-11 обнаружена в яичках, гипофизе и сердечных миоцитах. До сих пор не известна роль этого фермента. Специальное 6-месячное исследование подтвердило отсутствие влияния тадалафила на сперматогенез [12].

Основные фармакокинетические характеристики ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа представлены в таблице 2. Активность препаратов начинается задолго до Тmах и продолжается дольше T½. Фактически все препараты действуют через 30 минут [32]. Все три препарата имеют близкие значения Tmax, находящиеся в пределах 0,25−2,0 часа. Одним из наиболее заметных различий между ингибиторами фосфодиэстеразы 5 типа является то, что T½ тадалафила существенно превышает аналогичные показатели двух других препаратов. Причинами данного отличия может быть замедленный метаболизм препарата в печени и, возможно, другие, неизвестные в настоящее время факторы [3].

Всасывание силденафила и варденафила значительно замедляется в случаях их употребления после приема жирной пищи. Тадалафил же, напротив, всасывается довольно медленно, и этот процесс не зависит от приема пищи и алкоголя [3]. Продолжительность действия тадалафила — до 36 часов, в то время как варденафила и силденафила — до 4−5 часов.

Тадалафил был одобрен для клинического применения в Европе в феврале 2003 г. Тадалафил обладает всеми достоинствами ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, а также имеет ряд уникальных свойств. В частности, одним из основных преимуществ тадалафила считают длительный период полувыведения (17,5 ч), обеспечивающий длительное действие препарата (36 ч и более) [11]. Имеются отдельные публикации о пролонгации эффекта тадалафила до 48 ч [21]. На наш взгляд, это особенно важно для молодых пациентов 30−50 лет, уровень сексуальной активности которых довольно высок. Применение тадалафила до 4 раз в неделю обеспечивает постоянную концентрацию препарата в организме пациента, достаточную для осуществления половой активности в любое время без необходимости предварительного планирования.

Препарат выпускают в форме таблеток, в России он присутствует в одной дозировке — 20 мг. Тадалафил следует принимать не более 1 раза в сутки и, как уже было отмечено ранее, в отличие от силденафила жирная пища и алкоголь не влияют на его фармакокинетику [11]. Тадалафил, как и другие ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа, нельзя сочетать с приемом нитратов. На время действия ингибиторов ФДЭ 5 типа прием нитратов запрещен, что лимитирует назначение этих препаратов у больных, страдающих ишемической болезнью сердца. Также из опасения развития гипотензии ограничивается применение ингибиторов ФДЭ 5 типа в сочетании с a-адреноблокаторами, являющимися наиболее популярными средствами медикаментозной терапии доброкачественной гиперплазии предстательной железы [22]. Так, между приемом этих препаратов должно пройти не менее 6 часов.

Эффективность тадалафила весьма высока. Тадалафил в дозах от 2 до 100 мг изучался в 16 клинических исследованиях с участием 3250 пациентов, включая пациентов с ЭД различной степени тяжести (легкой, умеренной, тяжелой) и этиологии, разного возраста (от 21 года до 86 лет) и этнического происхождения. Большинство пациентов сообщило о наличии ЭД продолжительностью не менее 1 года. 81% пациентов отметили улучшение эректильной функции при лечении тадалафилом по сравнению с 35%, получавшими плацебо [11]. Кроме того, об улучшении эрекции при приеме тадалафила сообщили пациенты с эректильной дисфункцией всех степеней тяжести (86, 83 и 72% при легкой, умеренной и тяжелой ЭД по сравнению с 45, 42 и 19% на фоне плацебо, соответственно). В этих исследованиях у паци-ентов, получавших тадалафил, были успешными 75% попыток полового акта по сравнению с 32% у пациентов, получавших плацебо. В одном плацебо-контролируемом исследовании Saenz de Tejada et al. оценивали эффективность и безопасность тадалафила, который принимали по мере необходимости перед половым актом 216 мужчин с диабетом 1 и 2 типа и ЭД. Они пришли к выводу, что у мужчин с диабетом и ЭД лечение тадалафилом достоверно улучшает эректильную функцию и хорошо переносится [15].

Учитывая длительный период действия тадалафила, значительный интерес представляет также его эффективность в разные сроки с момента приема. Данный вопрос был изучен в рамках обобщенного анализа 5 рандомизированных плацебо-контролируемых, двойных слепых исследований, включавших в общей сложности 1112 пациентов [16]. Клиническая эффективность тадалафила нарастала в течение первых 4-х часов после его приема и сохранялась на высоком уровне на протяжении полутора суток.

Основными побочными эффектами тадалафила являются головная боль (12−15%), диспепсия (7−8%) и боли в спине (5−6%). Прекращали прием тадалафила вследствие развития побочных эффектов 1,6% больных, получавших его в дозе 10 мг, и 3,2% больных — при дозе 20 мг [16].

Эффективность тадалафила в группах тяжелых больных также высока, достигая среди больных сахарным диабетом 64% [15], а среди перенесших радикальную простатэктомию 41% [17].

Таким образом, высокая клиническая эффективность тадалафила не вызывает сомнений. Вместе с тем наличие на рынке до недавнего времени трех, а в настоящий момент четырех различных препаратов из группы ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа делает актуальной проблему выбора наиболее подходящего из них для каждого конкретного пациента. Сразу отметим, что убедительных данных о том, что один из препаратов заметно превосходит другие по эффективности, не получено. Согласно результатам обобщенного анализа [18] среднее число успешных половых актов при применении силденафила, варденафила, тадалафила и плацебо составило 69, 68, 69 и 33−35,5% соответственно. Улучшение эрекции отметили 75−90% мужчин, получавших различные ингибиторы фосфодиэстеразы 5 типа. Следует подчеркнуть, что эти результаты получены не в результате прямого сравнения препаратов, а по данным исследований эффективности каждого из них в отдельности. Тем не менее эти показатели основаны на данных, полученных при обследовании тысяч пациентов в хорошо спланированных исследованиях, и их можно считать высокодостоверными.

В исследовании Von Keitz и соавт. с целью попытки решения обсуждавшейся выше проблемы различий в рекомендациях по приему между силденафилом и тадалафилом был применен оригинальный дизайн [19]. 219 пациентов были разделены на четыре группы. Исследование было рандомизированным, двойным слепым и перекрестным, то есть в каждой группе пациенты получали два вида лечения. В двух первых группах пациенты получали силденафил и тадалафил с соответствующими рекомендациями, но в разной последовательности. В третьей и четвертой группах пациенты получали только тадалафил, однако рекомендации по его применению в одном случае соответствовали таковым для силденафила. Таким образом, в первых двух группах сравнивали действие препаратов, а в третьей и четвертой — влияние рекомендаций. Данное исследование показало, что 73% пациентов предпочитали тадалафил и только 27% - силденафил. При анализе лечения пациентов с сахарным диабетом и гипертензией преимущество тадалафила было еще более выраженным: его выбирали 87 и 79% больных соответственно [19].

Было показано, что тадалафил в большей степени повышал уверенность пациентов в их способности осуществить половой акт, спонтанность сексуальной жизни, а также снижал степень беспокойства по поводу времени, прошедшего с момента приема препарата [5]. При этом две трети пациентов основным достоинством тадалафила, заставившим их выбрать именно этот препарат, называли возможность достижения эрекции спустя значительное время после его приема [20]. Данный факт создавал у пациентов ощущение естественности половой жизни и повышал их уверенность в себе.

Что касается основной причины, по которой большинство пациентов выбирало тадалафил, то она вполне ожидаема — это большая длительность его действия [12]. По данным Lee и соавт., более продолжительное действие было причиной выбора тадалафила в 45% случаев. Еще в 37% случаев в качестве объяснения предпочтения в пользу тадалафила пациенты называли его более высокую эффективность, в то время как среди выбиравших силденафил этот фактор упоминали 64% [17]. Практически половина мужчин, предпочитавших тадалафил, объясняли свой выбор возможностью осуществления половых актов на следующий день после приема и в исследовании Tolra и соавт. [16]. В одной из работ пациенты также сообщали, что при выборе препарата они ориентировались на отмеченные побочные эффекты. Это, впрочем, не сопровождалось действительно достоверными различиями в частоте и тяжести последних при приеме тадалафила и силденафила [21].

Представленные выше данные нашли подтверждение в крупномасштабном открытом Европейском исследовании (Erectile Dysfunction Observational Study, EDOS), включавшем 8047 мужчин [20]. Участники исследования изначально получали один из трех ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа, при этом целью исследования был анализ случаев замены пациентами одного препарата из этой группы на другой в течение 6 месяцев наблюдения. При этом 89% мужчин, начавших лечение с тадалафила, продолжили его прием до конца исследования, в то время как среди получавших силденафил и варденафил этот показатель составил 63−64%. Пациенты, получавшие тадалафил, не только значительно реже меняли его на другой препарат, но в 25% подобных случаев позднее вновь возвращались к приему тадалафила. Среди мужчин, сменявших силденафил и варденафил, данный показатель был менее 10% [20].

Интересен факт, что в последнее время стало появляться все больше данных, указывающих на целесообразность постоянного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа. Следует отметить, что фармакодинамические свойства препаратов этой группы существенно различаются и значительно более длительный период действия тадалафила сделал данный препарат наиболее предпочтительным для постоянного приема. Именно этим объясняется преобладание исследований длительного приема ингибиторов фосфодиэстеразы 5 типа с применением тадалафила.

В заключение следует отметить, что несмотря на одинаковую способность ингибировать фосфодиэстеразу 5 типа и общую клиническую эффективность, различия в длительности действия, во взаимодействии с пищей и алкоголем и по другим характеристикам делают определенные препараты более подходящими в тех или иных клинических ситуациях. Проведенные сравнительные исследования показали, что для большинства больных эректильной дисфункцией наиболее предпочтительным является препарат тадалафил, что прежде всего связано с его значительно большей длительностью действия, а возможно, и с другими преимуществами. В настоящем обзоре представлены наиболее современные данные исследований препарата тадалафила — селективного ингибитора фосфодиэстеразы 5 типа, позволяющего не только решать проблему эректильных расстройств, но и значительно улучшать качество жизни пациентов в целом.

тадалафил фосфодиэстераза ингибитор эректильный.