Принципиальная схема лечения острого периода ишемического мозгового инсульта

Основой терапии в остром периоде ишемического МИ являются два направления: рециркуляция — восстановление кровотока в зоне ишемии мозга; нейрональная протекция — предотвращение гибели слабо функционирующих нейронов, расположенных вокруг очага некроза, т. е. в зоне «ишемической полутени». Рециркуляция осуществляется несколькими путями.

• 1. Восстановление и поддержание системной гемодинамики. При ОНМК артериальная гипертония (АГ) может быть фоновым заболеванием или возникает в результате стресса на развившийся инсульт либо является реакцией на гипоксию мозга и повышение внутричерепного давления. При высоком уровне АД нарушается ауторегуляция** МК и церебральное перфузионное давление становится зависимым от системного АД, что требует его коррекции. При систолическом АД, превышающем 180−190, его следует снижать не более 20% от исходных величин, чтобы избежать возможной артериальной гипотонии. В условиях нарушенной ауторегуляции церебральной гемодинамики артериальная гипотония может вызвать снижение перфузионного давления с прогрессированием ишемического процесса мозга. Для снижения высокого АД предпочтительно применять препараты, не влияющие на ауторегуляцию церебральных сосудов: блокаторы кальциевых каналов (нимидопин, никардипин), ингибиторы АПФ (каптоприл, эналаприл). В качестве неотложных мероприятий рекомендуется прием под язык 10−20 мг коринфара (нифедипина), при наличии нарушения сердечного ритма, острой сердечной недостаточности и инфаркта миокарда — 12,0−50,0 мг капотена (каптоприла) или 0,075 мг клопидина (клофелина). При падении АД назначают вазопрессорные средства (допамин, альфа-адреномиметики) и внутривенную инфузию объемозаменяющих жидкостей (декстраны, свежезамороженная плазма), улучшающие сократимость миокарда (сердечные глюкозиды), при ишемической болезни сердца — нитраты.
• 2. Тромболитическая терапия. Основным церебральным тромболитиком признан тканевой активатор плазминогена (урокиназа, алтелаза, актилизе). Применение тромболитика рекомендуется только после проведения КТ и ангиографии в первые 3 часа от начала развития ишемического МИ при небольших ишемических очагах и отсутствии в анамнезе инсультов, язвенной болезни и при АД не выше 190/100 мм. рт. ст. Растворяя тромб, тромболитик восстанавливает кровоток, однако возможны геморрагические осложнения (у 1−50% леченных больных) с образованием внутримозговых гематом. Эти реперфузионные осложнения (образование гематом) имеют место, как правило, при высоком АД и ошибках КТ. Поэтому должны быть созданы условия для оказания при необходимости нейрохирургической помощи (отсасывания гематомы). Следовательно, тромболитическая терапия острого ишемического МИ содержит значительный риск раннего развития внутричерепного кровоизлияния, однако у больных, получавших тромболитики, наблюдается значительно меньшая степень инвалидизации.

Несмотря на свою перспективность, тромболитики на сегодня используются весьма ограниченно: лишь 1−2% больных в нескольких европейских странах получают подобную терапию при соблюдении очень строгих указанных выше критериев. В России в ближайшее время получит разрешение Фармкомитета препарат тканевого активатора плазминогена — актилизе (по 0,9 мг/кг в/в в течение 1 часа) для лечения ишемического МИ. Лишь в некоторых российских клиниках (гг.Москва, Казань, Екатеринбург), имеющих соответствующее оборудование и персонал, технически можно внутриартериально вводить тромболитики и хирургическим путем удалять тромбы.

3. Увеличение церебрального перфузионного давления достигается гемодилюцией, которая снижает вязкость крови и оптимизирует объем циркуляции. Гиперволемическая гемодилюция достигается внутривенным введением декстранов (реополиглюкин, реомакродекс) при уровне гематокрита у больного выше 40 ЕД (снижать до 33−35 ЕД).

Введение

реополюгликина с целью коррекции гематокрита более 7−8 суток неоправданно. Гиперволемическая гемодилюция может привести к развитию отека головного мозга, и ряд авторов подобную терапию при остром ишемическом инсульте не рекомендуют.

Существует изоволемическая гемодилюция — удаление нескольких сотен миллилитров крови. Если достигается оптимальное значение гематокрита, то увеличивается доставка кислорода к мозгу, что может оказать нейропротективное действие с уменьшением зоны инфаркта.

4. Нормализация реологических свойств крови и функциональных возможностей сосудистой стенки. С этой целью используются антиагреганты, антикоагулянты и вазоактивные средства. В группе антиагрегантов эффективным и доказанным средством лечения в остром периоде инфаркта мозга являются ацетилсалициловая кислота (аспирин) и клопидогрель (плавике). Аспирин может быть применен в двух режимах: по 150−300 мг или по 1 мг/кг массы тела ежедневно. Немедленное его применение снижает риск развития раннего повторного инсульта и увеличивает вероятность выживания без инвалидности. Риск развития кровоизлияний при этом практически отсутствует. Однако нередко аспирин обостряет хронические заболевания ЖКТ. В такой ситуации желательно принимать препарат с защитной кишечнорастворимой оболочкой — тромбо АСС (фармацевтическая компания «Ланнахер»). Защищает слизистую оболочку ЖКТ и новый комплексный препарат кардиомагнил, представляющий собой сочетание аспирина (75−150 мг) и антацида гидроксида магния (10,5−21 мг).

Несмотря на то что аспирин признается препаратом первого выбора, до 50% больных, леченных аспирином, резистентны к его воздействию. Кроме того, до 75% сосудистых катастроф возникает на фоне продолжающейся аспиринотерапии, что привело к необходимости поиска других антиагрегантных и антитромбоцитарных препаратов.

Одним из заслуживающих внимания антиагрегантных препаратов является антагонист аденозиновых рецепторов — клопидогрель (плавике, фармкомпания «Санофи-Синтелабо»). Плавике селективно угнетает процесс агрегации эритроцитов и тромбоцитов. По заключению большинства экспериментальных и клинических исследований, этот препарат наиболее эффективен для лечения и профилактики цереброваскулярных заболеваний. Его назначают в первые 24 часа после перенесенного инсульта в нагрузочной дозе 300 мг, а затем по 75 мг/сут. Применение плавикса уменьшает абсолютный риск возникновения повторного ишемического инсульта. Особого внимания заслуживают данные о большой эффективности клопидогреля по сравнению с аспирином у больных с гиперхолестеринемией — достоверном снижении уровня триглицеридов, положительной тенденции в изменении других параметров исходно нарушенной липидограммы у больных с ишемическими сосудистыми заболеваниями.

В связи с существованием резистентности к некоторым препаратам оптимизация антиагрегантной терапии должна проводиться на фоне лабораторного мониторинга агрегатограммы и коагулограммы каждые 5−7 дней. При недостаточном клиническом эффекте монотерапии целесообразно назначение комплексного лечения. Оптимальным на сегодняшний день считается сочетание аспирина (75 мг) и клопидогреля (75 мг) один раз в сутки либо аспирина (25 мг) и дипиридамола, т. е. курантила (200 мг) 2 раза в сутки.

Дипиридамол (курантил) — ингибитор фосфодиэстеразы и активатор аденилатциклазы тромбоцитов. Установлено двоякое действие на атеротромботические процессы: наряду с влиянием на тромбоциты препарат подавляет пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, способствуя торможению развития атеросклеро-тических бляшек.

Принято считать, что антикоагулянты прямого действия (гепарин и гипариноиды) оказывают непосредственное влияние на активность циркулирующих в крови факторов свертывания. Несмотря на отсутствие общих показаний к применению гепарина с позиций доказательной медицины, в клинической практике широко пользуются ими при отсутствии противопоказаний. К таковым относятся невозможность лабораторного мониторинга показателей гемостаза, геморрагические состояния, тяжелая артериальная гипертензия, аневризмы сосудов, старческий возраст и др.

Во избежание серьезных осложнений при гепаринотерапии необходим лабораторный контроль параметров коагулограммы.

Наибольшую информативность имеет показатель АЧТВ (активированное частичное тромбо-пластиновое время), при увеличении его в 1,5−2,5 раза терапевтическая эффективность гепарина считается достигнутой. Среди побочных эффектов гепарина следует отметить геморрагии, некроз кожи, облысение, остеопороз. Нередко имеет место гепаринрезистентность. Указанные неблагоприятные эффекты устраняются при деполимеризации обычного гепарина. Среди гепаринов низкомолекулярного веса используются чаще фраксипарин (надропарин) и эноксапарин (клексон). Широкое применение гепарина, низкомолекулярного гепарина или гепариноидов после ишемического МИ не рекомендуется. Проведение гепаринотерапии в стандартных дозах (до 10 тыс. ед.) показано при эмболическом инсульте с высоким риском реэмболизации, стенозе магистральных артерий головы, хирургических вмешательствах на магистральных артериях головы. Гепарин в низкой дозе, или низкомолекулярный гепарин в эквивалентной дозе, рекомендуется назначать всем больным, прикованным к постели, с целью профилактики тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии.

Антикоагулянты непрямого действия (антагониста витамина К) рекомендуются пациентам с мерцательной аритмией, перенесшим ишемический МИ, а также больным с верифицированным кардиоэмболическим инсультом (с поддержанием протромбинового теста международного нормализованного отношения — MHO в пределах 2,0−3,0).

Лечение непрямыми антикоагулянтами следует начинать параллельно с гепаринотерапией: варфин с 2,5 мг/сут, при отсутствии кардиальной патологии — фенилин в дозе 0,03 г/сут. При достижении необходимых значений MHO гепарин отменяют не раньше 4 дней.

Из вазоактивных средств применяют препараты, преимущественно расширяющие сосуды на микроциркуляторном уровне. Речь идет об ингибиторах фосфодиэстеразы (кавинтон, эуфиллин, пентоксифилин, винпоцетин), блокаторах кальциевых каналов (стугерон, циннаризин, нимодипин), блокаторов 2-адрено-рецепторов (сермион), которые могут повышать МК. Однако их клиническое использование с терапевтическим эффектом не имеет достаточной поддержки с позиции доказательной медицины. Возможно, это связано с тем, что данные препараты увеличивают интракраниальное давление и оказывают шунтирующий эффект, отвлекая кровь от зоны ишемии — пенумбры (явление внутримозгового «обкрадывания»). Реальная роль этой группы препаратов интенсивно изучается. Тем не менее в остром периоде ишемического МИ клиницисты назначают 10-дневный курс внутривенных вливаний, например, кавинтона в дозе 20 мг на 200 мл физиологического раствора, затем по 15−30 мг препарата в таблетках 3 раза в день. Положительный эффект отмечают также при назначении эуфиллина, который можно вводить внутривенно капельно по 10 мл 2,4% раствора ежедневно. Действие его заключается в умеренном диуретическом действии с улучшением мозгового кровообращения. Пожилым пациентам эуфиллин вводят с осторожностью из-за возможности тахикардии и нарушений ритма сердца. Он противопоказан при острой сердечной недостаточности, инфаркте миокарда с нарушением ритма и несовместим с раствором глюкозы.

5. Хирургические методы — реконструктивные ангиохирургические операции: наложение экстракраниального микроанастомоза, тромбэндартерэктомии, реконструктивные операции на сосудах.

Нейрональная протекция. Основными точками приложения нейропротекторных препаратов в условиях ишемии мозговой ткани являются тяжелые метаболические нарушения в первые же часы ишемического МИ: а) неконтролируемое лавинообразное высвобождение в большом количестве возбуждающих нейротрансмиттеров (глутамата и аспартата) с резким отставанием концентрации тормозных нейротрансмиттеров (ГАМКа и глицина) в синапсах; б) развитие метаболического ацидоза вследствие интенсивного образования лактата (молочной кислоты) и агрессивных ионов водорода на фоне компенсаторного анаэробного гликолиза, сопровождающееся усилением продукции цитотоксических молекул как оксида азота, так и других свободных радикалов, активацией перекисного окисления липидов, а также резким вхождением в клетки кальция и натрия, вызывающим внутриклеточный цитоксический отек и приводящим в конечном итоге к гибели нейронов.

Нейропротекция с нейрорепарацией не имеет сроков ограничения, требуется непрерывное и длительное применение адекватных средств. Наибольший нейропротективный эффект имеют антагонисты глутамата (глицин, рилузол), антагонисты кальция (нимодипин) и антиоксиданты (мексидол, альфа-токоферол).

Мексидол (производное янтарной кислоты) — отечественный препарат, является антиоксидантом (акцептор, ингибитор свободных радикалов), мембранопротектором — уменьшает активацию перекисного окисления липидов, он же антигипоксант, активизирующий энергосинтезирующие функции митохондрий и улучшающий энергетический обмен в клетке. Препарат модулирует ионные каналы — транспортеры нейромедиаторов, в том числе ГАМК и ацетил-холиновые, улучшая синаптическую передачу. Мексидол назначают в первые 2−4 дня в дозе 200−300мг один раз в сутки в/в капельно, затем в/м по 100 мг 3 раза в день в течение 10−14 дней.

В последние годы внимание исследователей обращено на природный антиоксидант — тиоктовую (липоевую) кислоту, которая облегчает превращение лактата (молочной кислоты) в пировиноградную кислоту с последующим ее декарбоксилированием, способствуя ликвидации метаболического ацидоза. Препарат тиоктовой кислоты тиоктацид назначают по 600 мг (1 ампула) в сутки в разведении 200мл физиологического раствора в течение 2−3 недель, далее предписывают препарат в таблетках по 600 мг один раз утром за 30 минут до завтрака (курс лечения — 1−2 месяца).

Достойным нейропротективным и нейрорепаративным препаратом является церебролизин, обладающий нейротрофическим и нейромодуляторным свойствами, способствующий лучшему выживанию нейронов. Оптимальная суточная доза препарата при ишемическом МИ — от 10 до 20 мл в/в капельно в течение 7−10 дней.

Метаболическую терапию с вазоактивацией облегчают комбинированные препараты (инстенон, винпотропил, фезам). При ишемическом МИ инстенон назначают в первые 3−5 дней по 2 мл в/в капельно 1−3 раза в сутки.

Высокоэффективным антиоксидантом является актовегин, содержащий наряду с микроэлементами и магний — каталитический центр многих нейропептидов.

Достойного внимания заслуживает включение в схему лечения ишемического МИ диуретиков. Отек мозга в первые сутки обычно не проявляется, достигая максимального развития на 3−5-й день, поэтому назначение дуретиков в первые часы и сутки МИ неоправданно. Наиболее широкое использование получили маннитол, глиурол и фуросемид. Кроме того, для купирования отека мозга применяют гипервентиляцию: уменьшение напряжения в крови углекислого газа на 5−10% снижает внутричерепное давление до 30%. При сдавлении ликворных путей в заднечерепной ямке (инфаркт или гематома мозжечка с отеком) показана декомпрессионная краниотомия.

Весьма большое число экспериментальных исследований — более 36 международных мультицентровых клинических испытаний — посвящено апробации нейропротекторов. Эти исследования показали невозможность переноса данных экспериментальных исследований в условия клиники.

В настоящее время имеются достоверные данные об эффективности нескольких нейропротекторов. Первичные нейропротекторы: антагонисты возбуждающих глутаматных и аспартатных рецепторов — магнезия и ремацемид, активаторы тормозных аминокислот — глицин и клометиазол. Вторичные нейропротекторы: нейропептиды — церебролизин и семакс. Действие первичных нейропротекторов наиболее эффективно при их назначении в первые 2−4-6 часов после развития инсульта и лечении в течение 5 дней. Эффективность вторичных нейропротекторов наиболее выражена при их назначении в 6−12-часовом интервале и длительности терапии не менее 7−10 дней.

Установлена тесная связь вторичных протекторов и регенеративно-репаративных процессов в ткани мозга. Их эффективность высока при средней тяжести инсульта, ограниченных размерах очага ишемии, отсутствии в клинической картине общемозговых проявлений и признаков отека мозга. Особый интерес представляет тот факт, что комбинированное применение нейропротекторов и блокаторов кальциевых каналов обеспечивает достоверно более эффективную защиту ткани мозга при острой ишемии мозга, чем каждый из этих препаратов: уменьшает инфаркт мозга на 80% и полностью прекращает нарастание концентрации внутриклеточных ионов Са2+. Комбинированное использование тромболитиков и нейропротекторов позволяет расширить «терапевтическое окно» и достоверно уменьшить выраженность реперфузионных повреждений мозга. Клинические наблюдения показали возможность управления процессами антителообразования к нейроспецифическим белкам мозга с помощью нейропротективной терапии: курсовое применение глицина оказалось эффективным как для уменьшения выраженности клинических проявлений энцефалопатии, так и для профилактики инфарктных изменений.

Таким образом, нейропротекторы могут применяться не только для борьбы с повреждающим действием острой ишемии при МИ, но также как средство для профилактики поражения структур головного мозга. Высокая перспективность нейропротекции как метода лечения МИ не вызывает сомнения. Ее широкие возможности — дело ближайшего будущего.