Вопросы этиологии и патогенеза офтальмогерпеса

По данным Всемирной организации здравоохранения, заболевания, обусловленные ВПГ, занимают второе место (15,8%) после гриппа (35,8%) как причина смертности от вирусных инфекций [10,30]. Герпетический энцефалит в США находится на четвертом месте среди вирусологически подтвержденных случаев заболевания [32]. Ежегодно в этой стране регистрируется 500 000 больных офтальмогерпесом [10]. В СССР ежегодно обращались к офтальмологам от 100 000 до 300 000 больных с различными формами офтальмогерпеса [2,19,22]. Герпетические кератиты и иридоциклиты составляют около 60% от общего числа больных с поражениями роговицы. Герпес роговицы составляет среди взрослых 20−57%, а среди детей — 70−80% от числа всех воспалительных заболеваний роговицы [21]. В структуре офтальмогерпеса доминирует воспаление бессосудистой роговицы глаза — кератит [18,40,41]. В настоящее время рецидивирующий герпес роговицы стал в странах умеренного пояса основным источником инвалидизирующих помутнений роговицы и одной из ведущих причин экономических потерь по временной нетрудоспособности среди офтальмологических заболеваний в нашей стране [20,22,48]. Учащение и утяжеление клинических проявлений этого заболевания многие связывают с широким применением в клинической практике кортикостероидов [51]. Все это обусловливает актуальность проблемы лечения герпеса в нашей стране, а также необходимость профилактики рецидивов этого заболевания.

Герпес (от греч. Herpes — ползучая болезнь) — самая распространенная вирусная инфекция человека, длительно существующая в организме, преимущественно в латентной форме. Наиболее достоверные сведения о герпесе были получены после того, как удалось выделить вирус этого заболевания. W. Gruter (1912) впервые наблюдал развитие кератоконъюнктивита у кроликов после введения им на скарифицированную оболочку глаз жидкости из герпетического пузырька человека. В последствии автор с успехом осуществил последовательные пассажи вируса на роговице кролика. Кроме того, этот автор вызвал кератит на роговице глаза слепого человека при заражении вируссодержащим материалом, взятым из глаза инфицированного кролика [цит. 10]. Впоследствии ВПГ успешно заражали многих лабораторных животных: морских свинок, белых и хлопковых крыс, белых мышей, а также птиц, куриные эмбрионы и клеточные культуры. При этом было показано, что вирус размножается очень быстро и его вирулентность с пассажами резко увеличивается [1,5,9,35,36].

Герпес вызывается вирусами семейства Herpesviridae, включающего три подсемейства: Alphaherpesvirinae, Betaherpesvirinae, Gammaherpesvirinae. ВПГ-1 и ВПГ-2 и вариоцелла зостер относятся к Alphaherpesvirinae и являются основными этиологическими агентами офтальмогерпеса [4,47].

ВПГ-1 и ВПГ-2 имеют размер от 120 нм до 200 нм и довольно сложное строение. Состоят из трех основных компонентов: нуклеотида, расположенного в центральной части; капсида, покрывающего нуклеотид и имеющего форму икосаэдра (капсид содержит 162 капсомера); липидсодержащей оболочки, в которую заключены указанные структуры [28,46]. Геном представлен линейной двухнитчатой ДНК с достаточно большой молекулярной массой и способен кодировать свыше 60 генных продуктов. Кроме ДНК и белка, вирионы содержат спермин, спермидин, липиды, гликопротеиды [5]. Очищенные полные вирионы более чем на 20% состоят из липидов, локализующихся в оболочке. Обнаружены ферменты (в том числе протеинкиназа), ассоциированные с мембранами. В составе вирионов обнаружены более 30 полипептидов, в том числе гликопротеиды gA, gB, gC, gD, gE, gG, находящиеся на наружной поверхности липидной оболочки. Основными иммуногенами являются gB, gC и gD. У ВПГ 1и 2 типов общими антигенами являются gB и gG, а типоспецифическими — gC и gD [6,29,34]. Синтез вирусных белков начинается через 2 часа после заражения, максимальное их количество накапливается через 8 часов. Вирионы появляются через 10 часов[2]. офтальмогерпес вирус кератит Вирус приникает в клетку путем пиноцитоза. При слиянии вируса с плазматической мембраной и стенкой вакуоли удаляется липопротеидная мембрана, и освобожденный нуклеокапсид транспортируется к ядерным порам. Вирусная ДНК попадает в ядро, где с помощью клеточных и вирусных ферментов происходит ее депротеинизация, а затем транскрипция и репликация [5,17,36]. Вирус индуцирует синтез ряда клеточных ферментов. В цитоплазме синтезируется около 50 вирусспецифических белков, большая часть из которых превращается в структурные вирусные белки [39]. Синтезированные белки транспортируются в ядро и, связываясь с определенными участками геномной ДНК, регулируют включение синтеза информационной РНК для следующей группы белков. В ядре структурные капсидные белки ассоциируются с синтезированными вирусными геномами, и происходит сборка нуклеокапсидов [1]. В дальнейшем последние ассоциируются с участками ядерной мембраны, и вирусные частицы путем почкования попадают в околоядерное пространство. По мембранам эндоплазматической сети транспортируются в аппарат Гольджи, где заканчивается формирование углеводных цепочек гликопротеинов. В составе транспортных везикул вирусные частицы попадают на поверхность клетки [7,50]. В процессе формирования латенции, проходя путь от внешнего везикулярного элемента к нервным клеткам регионарного ганглия, герпевирусы трансформируются в безоболочечные Lи PREP-частицы и в таком виде длительное время персистируют в нервных клетках [43,54].

Заражение вирусом герпеса происходит в раннем детстве, чаще в возрасте от 6 мес. до 5 лет. Входными воротами являются кожа и слизистые оболочки рта, глаза, половых органов. Заражение может произойти во время родового акта путем попадания вируса в организм ребенка из инфицированных половых путей матери или позже при непосредственном контакте с инфицированными секретами или выделениями, образующимися в пораженном участке тела вирусоносителя, а также через зараженные предметы обихода [35,50,54].

Основными путями проникновения ВПГ в глаз следует считать: 1) экзогенный путь — через эпителий и нервы конъюнктивы и роговицы, 2) эндогенный путь, предполагающий гематогенное распространение возбудителя, а также проникновение вируса в глаз по чувствительным, двигательным и симпатическим нервам [13,16,44]. Невральный путь распространения вируса в тканях организма считают доминирующим. Экспериментально установлено, что после прикрепления к нервным окончаниям вирионы ВПГ быстро поглощаются и транспортируются внутри аксонов со скоростью 1.5 мм/ч [10].

По данным А. А. Каспарова (1994), описавшего топографию распространения вирусного антигена в тканях глаза при заражении ВПГ через роговицу в эксперименте, репродукция вируса происходит в эпителии и эндотелии, сосудах радужки, сетчатке, зрительном нерве и мозге зараженных животных [10]. Миграция возбудителя в парный глаз выявляется редко. Как при заражении через роговицу, так и при внутривенном введении вируса, доказана возможность инвазии вируса и его персистенции в тканях увеального тракта, сетчатки и зрительного нерва [17,51]. Причем независимо от характера заражения при первичной герпетической инфекции развивается вирусемия. Последняя постоянно имеет место в период репродукции вируса в тканях глаза и наиболее выражена до 5−7-го дня после заражения [16].

В клинике при различных проявлениях офтальмогерпеса вирусемия обнаружена, по данным В. Б. Мальханова с соавт. (1987) и И. В. Белкиной с соавт. (1994) у 30−40% больных [23,3]. Установлен перенос вируса эритроцитами, лейкоцитами и лимфоцитами [2,42].

У кроликов с экспериментальным герпетическим кератитом ВПГ выявляют в регионарных лимфатических околоушных и подчелюстных узлах и в селезенке до 7−14-го дня [10], у экспериментальных животных и человека — в тройничном, парасимпатическом, цилиарном, в верхнем симпатическом шейном и подвоздошно-крестцовых ганглиях [17,36,38,44].

В настоящее время установлена возможность латентного пребывания вируса герпеса в конъюнктиве, роговице и других тканях глаза, слезной и слюнной железах. Экспериментальные исследования свидетельствуют о возможности ареактивного пребывания вируса в тканях второго незараженного глаза кроликов, перенесших одностороннюю глазную герпетическую инфекцию [12].

Источником вируса, вызывающего рецидивы офтальмогерпеса, может быть хроническая инфекция секреторных желез и слизистых мембран [55]. Авторам удалось выделить вирус из глазницы кроликов через 4 дня после энуклеации. За 70 дней до этого животные перенесли первичный герпетический кератит. Опыт поставлен с целью исключения глазного яблока как источника репликации ВПГ. Тем не менее роговица является излюбленным местом локализации ВПГ. Этому не в малой степени способствуют три обстоятельства: 1. Большое число нервных окончаний в роговице, осуществляющих защитную роль, а также важную трофическую функцию. 2. Наличие достаточно мощных пластов эпителиальных клеток, потенциально способных к замещению новыми клетками. 3. Низкий уровень местного иммунитета в этой бессосудистой ткани ввиду присущей ей оптической функции [10].

Способность ВПГ длительно переживать в роговице и индуцировать вторичные иммунные реакции, усугубляющие тяжесть кератита, отмечена в клинико-патогистологических наблюдениях. Были исследованы удаленные во время сквозной кератопластики диски роговиц больных с герпетическим кератитом. Авторы, использовавшие гистологические, иммунофлюоресцентные и электронно-микроскопические методы исследования, установили что примерно в 1/3 клинически неактивных рубцов роговицы отчетливо обнаруживается ВПГ или его антиген в клетках эпителия, кератоцитах и эндотелии с гистологическими признаками хронического воспаления [51].

Различают две формы офтальмогерпеса: первичный и рецидивирующий (постпервичный). Первичный встречается в возрасте от 5 месяцев до 5 лет, но чаще бывает впервые два года жизни ребенка [16]. У взрослых первичный офтальмогерпес отмечается сравнительно редко [31]. Процесс может протекать тяжело, однако в большинстве случаев первичная герпетическая инфекция проявляется в виде слабого конъюнктивита. В ряде случаев развиваются лихорадка, фарингит, недомогание, а при генерализации инфекции — дерматит, гепатит, пневмония, поражения ЦНС [8,11,33].

Рецидивирующий офтальмогерпес встречается чаще у детей после трех лет жизни, а также у взрослых и представляет подавляющую часть герпетической болезни глаза (более 90%). Проявляется часто в виде везикулярного или древовидного герпетического кератита, когда на поверхностном эпителиальном слое роговицы вначале появляются мелкие, точечные серые инфильтраты, которые, сливаясь, распространяются по ходу нервных волокон роговицы и образуют причудливый формы инфильтрат в виде ветви дерева [10]. По Ю. Ф. Майчуку (1998) классифицирует офтальмогерпес на следующие формы: герпетический кератит эпителиальный, герпетический кератит стромальный, герпетический кератоувеит, герпетический увеит [20]. А. А. Каспаров с соавт. (2003) выделяют три клинических формы офтальмогерпеса: поверхностный, глубокий и внутриглазной [11].

Рецидивы — характерная особенность офтальмогерпеса, а эффективное их предупреждение — одна из основные задач современной противовирусной терапии больных с этим заболеванием. Вероятность рецидива после перенесенного впервые герпетического кератита достигает 33% (каждый третий больной), вероятность повторных обострений после первого рецидива возрастает до 50% [13,15,40].

T. Liu c соавт. (1996), приводя результаты анализа вирусной ДНК из изолятов у 10 больных рецидивирующим герпетическим кератитом, показали, что причиной рецидивирующего инфекционного заболевания глаза и лица у человека является реактивация одного и того же вируса, находящегося в ганглии в течение многих лет [44].

Сосуществование латентного ВПГ и клеток хозяина — пример биологического равновесия, которое поддерживается иммунной системой организма (антитела, интерферон и др.) Рецидивы офтальмогерпеса возникают при нарушении этого равновесия. Причины и механизмы нарушения этого равновесия разнообразны. Считают, что на первом месте стоят заболевания и состояния, сопровождающиеся лихорадкой. Среди них ведущее место занимают грипп и острые респираторные инфекции [13,17,43]. Офтальмологи неоднократно отмечали резкое увеличение заболеваемости офтальмогерпесом в период эпидемий гриппа в южных странах активизирующую роль играла предшествующая герпесу малярия. Нередко поэтому даже такие типичные проявления офтальмогерпеса, как древовидный кератит, в ряде публикаций ошибочно обозначают как гриппозный, малярийный, бруцеллезный кератит и т. д. [9,17].

К рецидивам офтальмогерпеса у больных ведут факторы, способствующие васкуляризации, отеку и увеличению количества межклеточной жидкости в тканях глаза, переохлаждение и перегревание, стрессы, ультрафиолетовое облучение, лихорадка, гормональные сдвиги, оперативные воздействия в области мозга, дефицит витамина В1, острые вирусные инфекции, длительное применение глюкокортикоидов и цитостатиков, состояние иммунодефицита [34,45].

Способность к длительному персистированию обусловливается наличием у герпесвирусов многочисленных механизмов, воздействующих на формирование противовирусной иммунной защиты и приводящих к уклонению патогенов от иммунологического надзора [25]. Индуцированное вирусами ослабление иммунной защиты позволяет им благополучно размножаться и распространяться в организме хозяина в течение длительного времени [9,27,53].

Анализируя характер факторов, провоцирующих развитие герпетического кератита, нельзя не заметить, что многие из них сопровождаются снижением продукции в организме интерферона — важнейшего фактора неспецифической противовирусной резистентности организма. Интерферонообразующая функция лейкоцитов служит ценным показателем функционального состояния лимфоидной ткани и активности иммунных реакций организма [14].

Несомненную роль в обострении герпетического кератита играют микротравмы роговицы с внедрением или без внедрения в нее мелких инородных тел. В этих случаях нередко развивается смешанная инфекция: вирусно-бактериальная, вирусно-грибковая [2,18,21]. Среди больных этой группы чаще встречались лица, профессия которых связана с большой вероятностью микротравматизации роговицы (токари, слесари, автоводители).

По мнению T. Chang (1983), одной из частых причин рецидивов офтальмогерпеса служат хирургические повреждения тройничного нерва, в частности его преганглионарных волокон [35].

Общая кортикостероидная терапия способна вызвать обострение герпеса различной локализации, в т. ч. и в глазном яблоке. Кортикостероиды, вследствие выраженного иммунодепрессивного действия, усугубляют тяжесть течения герпетического кератита и способствуют возникновению рецидивов заболевания. Особенно наглядно эта их способность проявляется у больных герпесом роговицы, перенесших кератопластику и получавших местную кортикостероидную терапию без противовирусного лечения [24,40].

Описан рецидив герпетического кератита у больного после пересадки сердца. Рецидив герпеса возник вследствие введения больших доз кортикостероидов, оказавших выраженное иммунодепрессивное действие [10].

Наряду с общим и местным иммунодепрессивным действием кортикостероидов, приводящим к рецидиву офтальмогерпеса у ряда больных, H.Е. Kaufman (1978) на основании экспериментальных исследований придают первостепенное значение в развитии кортикостероид-опосредованного ответа (тип и тяжесть рецидива) геному вируса [41].

Таким образом, местная или общая иммунодепрессия, является, по-видимому, одной из основных предпосылок для развития рецидивов офтальмогерпеса.