Влияние наследственных факторов на тяжесть течения острого панкреатита алкогольной этиологии среди жителей красноярского края

Острый панкреатит был и остается одной из острых и до сих пор не решенных проблем ургентной хирургии. На фоне увеличения количества больных данной патологией, прослеживается тенденция к увеличению числа деструктивных форм. Несмотря на совершенствование методов лечения [1], высокими остаются цифры летальности.

Причинами этих явлений является преобладание на сегодняшний день первично-ацинарных форм данной патологии, в том числе обусловленных приемом алкоголя. Кроме того, существующие на сегодняшний день прогностические схемы для определения тяжести острого панкреатита далеки от совершенства. Ни одна из них не позволяет прогнозировать риск возникновения, характер течения и исход острого панкреатита. Учитывая современные достижения в области молекулярной медицины, перспективным является изучение генетических механизмов, вовлеченных в патогенез острого панкреатита, в том числе, ответственных за метаболизм алкоголя, создание прогностической системы, соответствующей принципам современной предиктивной медицины [2] позволило бы существенно снизить летальность при остром панкреатите и улучшить результаты лечения.

По данным современной литературы [3] основными генам, вовлеченными в патогенез острого панкреатита являются: ген катионного трипсиногена (PRSS1), ген панкреатического ингибитора трипсина (SPINK1) и ген трансмембранного регулятора муковисцидоза (CFTR), а также гены ферментов глутатион-трансфераз GSTM1 и GSTT1, осуществляют биотрансформацию ксенобиотиков, в том числе этанола, во второй фазе детоксикации.

Целью исследования было изучения влияния генетических факторов на риск развития и характер течения острого панкреатита алкогольной этиологии.

Были обследованы 118 жителей г. Красноярска и Красноярского края, в период с 2003 по 2005 годы. В группу сравнения вошли 69 здоровых донора, являющиеся жителями Красноярска и его регионов. Исследуемую группу представляли 49 больных острым алкогольным панкреатитом (ОАП).

В результате проведенного исследования оказалось, что частота гомозиготных делеционных вариантов генов в популяции жителей Красноярского края составила 29,7% для GSTM1 и 16,9% - для GSТТ1 (Таблица № 1).

Таблица № 1.

Примечания: «+» — обычный (нормальный) аллель гена; «0» — делеционный («нулевой») аллель гена При этом в исследуемой группе гомозиготный делеционный вариант гена GSTM1 был выявлен у 51% больных острым алкогольным панкреатитом, в то время как в группе сравнения нулевой генотип GSTM1 был зафиксирован лишь у 20,3% обследованных. Учитывая, что фермент с этого гена экспрессируется в панкреатической паренхиме и непосредственно принимает участие в обезвреживании экзогенных токсинов, то его отсутствие может приводить к деструкции ткани железы, особенно в условиях патологических эффектов воздействия этанола и промежуточных токсических продуктов его метаболизма.

При исследовании распределения частот полиморфного варианта гена GSTТ1 и генотипа GSТТ1 0/0 среди здоровых лиц и больных острым алкогольным панкреатитом достоверных различий получено не было, что свидетельствует об отсутствии взаимосвязи генотипа «нулевого» аллеля GSТТ1 с риском развития панкреатита. Возможно, это связано с тем, что фермент этого класса экспрессируется в эритроцитах и печени, а не непосредственно в ткани поджелудочной железы и оказывает лишь косвенное влияние на механизм биотрансформации ксенобиотиков. (Таблица № 2).

Таблица № 2.

Примечания: «+» — обычный (нормальный) аллель гена; «0» — делеционный («нулевой») аллель гена В группе больных ОАП у двух пациентов была зафиксирована мутация R122H гена катионного трипсиногена в гетерозиготном состоянии, что составило 4,08%. У двух других — мутация ДF508 гена регуляторного белка муковисцидоза также в гетерозиготном состоянии (4,08%). В группе сравнения ни одного случая мутаций не было выявлено. Кроме того, ни в одной из групп не были зафиксированы мутации гена ингибитора трипсина.

При сравнительной оценке тяжести состояния в группе больных острым алкогольным панкреатитом установлено, что из 49 пациентов, деструктивные формы заболевания развились у 12 пациентов, что составило 24,5%, отечная форма заболевания была зарегистрирована у 37 (75,5%) пациентов. При этом среди больных с деструктивными формами заболевания у 10 (83,3%) было выявлено тотальное поражение поджелудочной железы с обширным вовлечением в воспалительный процесс забрюшинной клетчатки, у двух остальных пациентов имелось субтотальное (8,3%) и очаговое (8,3%) поражение органа У 6 (50%) больных с деструктивным панкреатитом были выявлены «нулевые» генотипы GSTM1, а гомозиготный делеционный вариант гена GSTT1 верифицирован и у 5 (41,6%) пациентов. У двух больных с тотальным поражением поджелудочной железы было зафиксировано по одной мутации генов катионного трипсиногена и регулятора муковисцидоза, частота данных мутаций составила по 8,33%.

У 5 из 12 больных панкреонекрозом алкогольной этиологии обнаружены полиморфные варианты сразу двух генов — GSTT1 и GSTM1. Указанные больные отличались наиболее тяжелым течением заболевания, с выраженной клиникой эндотоксикоза и обширным поражением ткани железы и забрюшинной клетчатки, 4 пациента (80%) погибли в течение первых 10 суток с момента госпитализации Полученные результаты свидетельствуют о том, что роль «главного» гена предрасположенности в возникновении острого панкреатита алкогольной этиологии принадлежит гену GSTM1. При выявлении его «нулевого» генотипа риск возникновения панкреатита составляет 51%, при этом риск тяжелого течения заболевания с развитием деструктивных форм составляет 50%. При наличии «нулевого» генотипа GSTT1 в 41,6% случаев предполагается тяжелое течение панкреатита. Особенно неблагоприятно сочетание «нулевых» генотипов GSTM1 и GSTT1, прогноз летального исхода в этом случае 80%.

Определенное влияние на тяжесть течения острого алкогольного панкреатита оказывают мутации генов катионного трипсиногена (PRSS1) и трансмембранного регуляторного белка муковисцидоза (CFTR), но, учитывая меньший процент их ассоциации с развитием деструктивных форм по сравнению с мутациями генов биотрансформации ксенобиотиков, их выявление является менее значимым.

генетический панкреатит алкогольный метаболизм.