Ангиогенез в развивающемся мозге

Известно, что нервная система — одна из наиболее рано и обильно васкуляризуемых структур организма, и микроциркуляция играет важную роль в ее становлении. В формировании ее трофического обеспечения можно выделить этапы первичного ангиогенеза (проникновения в нервную трубку превазоидов), становления сосудистого обеспечения и ремоделирование сосудистого русла (Hughes S., ChanLing T., 2000).

Кровеносные микрососуды различных органов человека закладываются, подчиняясь единым закономерностям. Мезенхимальные клетки, дифференцируясь в предшественики эндотелиоцитов (эндотелиобласты), в последующем развиваются в зрелые специализированные группы клеток, имеющих определенные отличия в каждом органе (Davis G.E. et al., 2002).

Анализ показывает, что степень трофического обеспечения увеличивается от рождения до зрелости. Тем не менее, эта эволюция может осуществляться с помощью двух других процессов. Сначала, в течение послеродового развития, ангиогенез представляет собой повышение абсолютного числа сосудов. У мартышек этот процесс охватывает около 3 месяцев после рождения. Затем происходит концентрация сосудов вокруг тел нервных клеток (Кузин А.В., Васильев Ю. Г., 2005; Шорохова Т. Г., 2006).

Исходя из наших данных и данных литературы, как уже указывалось, следует, что ангиогенез является следствием повышения метаболической активности нервной ткани и повышенного синаптогенеза, и у крыс охватывает с 1-го по 3-й месяцы после рождения. Однако, это явление характерно не только для нормального развития мозга. В частности, в начале деафферентации наблюдается более высокое использование глюкозы, а в последующем происходит обратное явление (Rakic P., 1988), что сопровождается изменениями энергетического обмена. Такое нарушение ведет к изменениям в концентрации микрососудов. Наши данные подкрепляют сведения, полученные другими авторами. Так, участки в первичной зрительной коре, обнаруживающие высокие уровни активности цитохромоксидазы, совпадают с областями, имеющими высокую плотность астроцитов (Colombo J.A. et al., 1999). Так как эти участки являются также и сосудистыми модулями (Zheng D. et al., 1991), мы можем полагать, что модульная организация коры представляет собой, фактически, закрытую метаболическую связь между нейронами, глиальными и эндотелиальными клетками. ангиогенез нервный центр Исследование нами развития нервных центров и формирования их трофического обеспечения у высших млекопитающих и у человека выявило близость механизмов их развития. В ходе раннего формирования мозговых пузырей у всех видов наблюдаются матричные клетки, с активными процессами миграции нейробластов в зоны анатомических закладок ядер и пролиферации. В эти сроки поступление нутриентов, выведение метаболитов и газообмен в закладке стенки мозговых пузырей осуществляется путем диффузии за счет прилежащих внеорганных превазоидов мезенхимы и из полостей желудочков. Вблизи закладки у крыс на 10−11-е сутки, а у человека на 5-й неделе, наблюдается формирование первичной капиллярной сети. Объем, занимаемый протокапиллярами, сопоставим с объемом стенки мозгового пузыря.

В ходе 11−13-х суток эмбриогенеза крыс и на 6−8-й неделях внутриутробного развития человека происходит быстрое развитие объема мозговых пузырей за счет расширения полостей желудочков, некоторого утолщения их стенок. В эти сроки превазоиды проникают из окружающей мезенхимы в нервную трубку. Превазоиды формируются из прилежащих к зачаткам сосудов и, возможно, за счет дифференцировки мезенхимальных клеток. На этой стадии трофическое обеспечение осуществляется как за счет внеорганных, так и внутриорганных первичных сосудистых сетей. Формирование первичной сосудистой сети в центральной нервной системе происходит задолго до процессов морфологического созревания нейробластов. Данные нашего иммуногистохимического анализа указывают, что участки мозговых пузырей, из которых закладываются кохлеарные, вестибулярные ядра, ядра тройничного нерва, голубоватое место, имеют первичные капиллярные сети до образования предшественниками глиобластов и нейробластов белков их преспецифической дифференцировки (S100, глиальный фибриллярный кислый белок). Эти данные совпадают с мнением других авторов (Боголепов Н.Н., 1999, Ment L.R. et al., 1997).

Имеются сведения, что именно сосуды являются основными путями для миграции глиальных клеток (Александрова М.А. с соавт., 1993; Goldenberg W.J., Bernstein J.J., 1988). Увеличение числа астроцитов и олигодендроцитов сопровождается миграцией их предшественников и высокой степенью взаимодействий с прилежащими сосудами. Такие контакты наблюдаются уже на ранней стадии дифференцировки астроцитов, а сосуды могут играть роль в коммитировании макроглии (Zerlin M., 1997; Ment L.R. et al., 1997).

Исходя из математического моделирования газообмена и содержания глюкозы в различных отделах мозга на ранних стадиях онтогенеза, видно, что имеются значительные градиенты по распределению моделируемых веществ в формирующейся нервной трубке. Имеются участки, обедненные как по кислороду, так и по глюкозе. Такое явление могут объяснить наблюдения других авторов. Даже незначительные гемодинамические и гипоксические расстройства у крыс, тем не менее, приводят к нарушению тканевой, и в частности нейронной, организации головного мозга (Радаев А.М., 1999).

Мозаичность уровня трофического обеспечения соотносится с представлениями о роли апоптозов в развитии мозга (Коржевский Д.Э. и др., 2001). Немаловажную роль в апоптозах может иметь именно удаленность от источников и условий трофического обеспечения, что обусловлено механизмами газообмена и распределения нутриентов.

Следующим этапом развития сосудистой системы мозга является вторичный ангиогенез, сопровождающийся дифференцировкой нейронных ансамблей, с последующим морфологическим созреванием глиальных ансамблей. Данная стадия предполагает, в свою очередь, несколько дополнительных стадий.

Согласно нашим наблюдениям, с 9−10-й недели до 6−8-го месяца внутриутробного развития человека и с 13-х суток до рождения крысы в терминальных отделах мозга первичная капиллярная сеть значительно обогащается и усложняется, формируя так называемый «эмбриональный» тип кровоснабжения нервной ткани. На данной стадии усиление кровоснабжения идет за счет абсолютного увеличения числа сосудов в целой анатомической структуре. У крыс в начале этого этапа в переднем и промежуточном мозге продолжаются процессы пролиферации нейробластов, затем происходит их дифференцировка, а в более поздние сроки идет миграция и деление нейроглии. Сосудистотрофическое обеспечение осуществляется по примитивно-модульному типу, сначала нервной трубки, как целостного образования, а затем нервных центров и участков мозга. Дифференцировка нейронов в ходе постнатального онтогенеза сопровождается значимым увеличением уровня микроциркуляции и дифференцировкой глии. Абсолютное число сосудов в нервных центрах перед половым созреванием крыс (с 3-го месяца) даже уменьшается, но степень васкуляризации тел нейронов продолжает увеличиваться. Данное противоречие объясняется распределением сосудов в поздние сроки в непосредственной близости от тел нервных клеток. Это сопровождается параллельным снижением плотности нейронов. Плотность распределения перикарионов нервных клеток в ядре находится в обратной зависимости к срокам развития, что обусловлено увеличением представительства нейропиля, в основном в постнатальный период развития, когда увеличение размеров тел нейронов значительно отстает от степени развития отростков.

Кровеносные сосуды, по нашим представлениям, взаимодействуя с прилежащими астроцитами, обеспечивают не только изолирующую, но, прежде всего, интегративную и модулирующую роль. Данные авторов взаимно дополняют друг друга, что значительно увеличивает корректность выводов при рассмотрении вопросов физиологических, патологических и онтогенетических изменений. Предположение о гетероморфности структурной организации ядерных центров, и даже их отдельных участков, подтверждается клиническими исследованиями. В начальных стадиях патогенеза цереброваскулярных заболеваний гемодинамические нарушения в различной степени распространяются на все отделы сосудистой системы мозга. Такая диффузность и относительная симметричность цереброваскулярных расстройств позволяют предположить первостепенную роль в их становлении дисфункций регуляторных механизмов, а не ангиоархитектонического дефекта, при котором неизбежна приуроченность дисциркуляции к бассейну измененного сосуда. Однако в рамках генерализованного сосудистого процесса отмечается достоверное доминирование патологических изменений в определенных сегментах сосудистой системы мозга. Этот феномен обусловлен неоднородной представленностью в различных участках цереброваскулярного русла нейрогенных и метаболических механизмов регуляции, предопределяющей селективную чувствительность к повреждающим факторам.

Значение роли кровообращения в формировании мозга косвенно подтверждается данными, указывающими, что даже диффузный отек головного мозга происходит не равномерно, а в виде ограниченных участков, включающих сосуды, нейроны и глиальные клетки. Это создает своеобразную мозаику из отечных и менее поврежденных зон. Активно реагирующей нейроглии приписывается дренажная и поддерживающая функции (Шустова Т.И., Таюшев К. Г., 1998).

Известно, что в условиях патологии в нервной системе наблюдается очаговое выпадение нервных клеток, т. е. реакции нервной ткани в ЦНС носят полиморфно-локальный характер. Возможно, эта мозаичность связана не только с межнейронными синаптическими взаимодействиями, но и с местными реакциями микрососудов, глии и внесинаптическими межклеточными контактами. Выявлено, что между нарушением нормального кровообращения и нарушением психоэмоционального поведения имеется прямая связь. Нарушение микроциркуляторного русла и кровообращения мозга наблюдается при болезнях Альцгеймера, Паркинсона, аутизме и сосудистой деменции. Головной мозг является органом, сильно зависимым от кровообращения. Формирование сосудов и функциональная активность нейронов играют ключевую роль в формировании мозга и особенностях его психоэмоциональной функции.

Нейротрофические факторы, вырабатываемые в астроцитах, играют важную роль в стимуляции и обеспечении активности дофаминергических нейронов (Boven Kamp K.E. et al., 1997). Изменения, происходящие с восстановлением функций головного мозга после повреждения, носят активный, гуморально-регулируемый характер. Значимой представляется способность нейроглии влиять на скорость и степень ангиогенеза (Shiratsuchi T., Tokino T., 1997; Lund E.L., Kristiansen P.E., 1998).

Имеется значительная гамма генетических программ, в совокупном взаимодействии которых и формируется архитектоника нервной системы в целом. В этой гамме важны как программы нейронов, так и влияние генов, действующих на других уровнях, в том числе и на организменном. Процесс дифференцировки нейронов универсален и достигает необратимого состояния лишь в терминальной стадии дифференцировки (Корочкин Л.И., 1991). Изменение нейро-глио-сосудистых взаимоотношений происходит при изменении возраста и функционального состояния (Межибровская Н.А., 1987).

Эти изменения взаимосвязаны с энергетическими процессами в нейронах и мозге в целом, а мнение авторов соотносится с данными наших морфологических исследований.

Таким образом, исследования микроциркуляторного русла в ЦНС указывают на высокую степень его регионализации и многоплановость функциональных взаимодействий эндотелия и паренхиматозных структур нервной системы. Эти явления усиливаются в ходе онтогенетического развития. Если в ранние сроки повышение степени кровообращения достигается в первую очередь за счет увеличения числа сосудов на единицу объема, то в последующем это достигается особенностями распределения сосудов и их концентрацией в наиболее энергетически активных зонах.