Роль вирусов в возникновении опухолей

Исходя из наблюдений над вирусами и вирусоподобными агентами, вызывающими опухоли у животных, ряд исследователей склоняется к принятию вирусной этиологии опухолей.

Такой взгляд основан на следующих данных: 1) обнаружение в фильтратах некоторых опухолей при помощи электронного микроскопа особых глобулярных вирусоподобных образований; 2) развитие опухоли у животных при введении им соответствующих вирусов; 3) антигенные свойства нуклеопротеидов раковой клетки; 4) возможность культивирования опухолевых вирусов (фактора молока) в развивающемся курином эмбрионе; 5) малигнизация выращиваемых вне организма фибробластов под влиянием комбинированного воздействия канцерогенного вещества и бесклеточного фильтрата некоторых опухолей или фактора молока, тогда как при воздействии только химических канцерогенных веществ малигнизация ткани не наступала.

Онкогенные вирусы изменяют зараженную клетку таким образом, что она приобретает способность к непрерывному росту и делению. Частота, с которой происходит подобное изменение, зависит как от вируса, так и от клетки. Такая трансформация может закончиться, а часто и действительно заканчивается превращением трансформированной клетки в злокачественную опухолевую клетку, делящуюся бесконтрольно, что приводит к гибели животного.

Опухолеродные вирусы вызывают широко распространенные в природе заболевания, например лейкозы птиц, лейкемию и рак молочной железы мышей, папилломы и фибромы различных млекопитающих, а также бородавки человека (доброкачественная опухоль). Ряд же других опухолеродных вирусов вызывает в естественных условиях заболевания лишь изредка. Например, вирус полиомы мышей, хотя и широко распространен в природе, в естественных условиях редко вызывает образование неоплазм. Следует, однако, отметить, что впервые он был выделен именно из такой опухоли. Однако этот вирус регулярно вызывает трансформацию культивируемых клеток, в связи с чем широко используется при экспериментальных исследованиях.

Способностью трансформировать клетки в культуре обладают и другие вирусы однако до сих пор не было обнаружено, чтобы они вызывали опухоли в естественных условиях. В качестве примера такого типа вирусов можно привести вирус 5У-40, впервые выделенный из первичной культуры клеток почек обезьян, и аденовирусы человека. Оба эти агента обладают способностью вызывать малигнизацию клеток хомяка, как в культуре, так и при введении вируса животному. Вирус 5У-40 способен также трансформировать культивируемые in vitro клетки человека. Однако ни в отношении вируса 5У-40, ни в отношении аденовирусов не было показано, что они вызывают опухоли у своих естественных хозяев, т. е. соответственно у обезьян и человека.

Впервые осуществить успешную перевивку опухоли от одного животного другому путем введения сыворотки или бесклеточного экстракта удалось Эллерману и Бангу. Эти авторы показали, что для пассирования висцерального лимфоматоза кур от одного животного к другому не обязательно вводить реципиенту интактные клетки донора. Однако в то время не было известно, что это сложное заболевание по своему характеру близко злокачественной опухоли кроветворной системы млекопитающих. Действительным же началом развития отрасли науки, называемой теперь вирусологией опухолей, послужила работа Пейтона Рауса, в которой он показал, что «естественная» саркома кур породы плимутрок может быть пассирована от одного животного к другому путем инокуляции бесклеточного, не содержащего бактерий фильтрата опухоли.

Новым стимулом к изучению опухолеродных вирусов послужили исследования, начатые в 1932 г. Шоупом и его сотрудниками, избравшими в качестве объекта изучения вирус, вызывающий папиллому у кроликов. Этот вирус можно легко выделить из папиллом, как возникших, так и индуцированных в естественных условиях, у диких американских кроликов, однако следует отметить, что лишь изредка эти опухоли превращаются у них в злокачественные.

Когда же этим вирусом заразили домашних кроликов (эти животные относятся к другому роду), были обнаружены два поразительных факта. Так, оказалось, что, во-первых, индуцировавшиеся у домашних кроликов папилломы систематически превращались в злокачественные карциномы и, во-вторых, инфекционный вирус, который можно было выделить из папиллом диких кроликов без особых трудностей, из опухолей домашних кроликов удавалось выделить очень редко, хотя его присутствие можно было обнаружить, используя чувствительные антигенные тесты. Эти исследования дали толчок к изучению роли «маскированных» вирусов в образовании опухолей.

В 1936 г. Биттнер открыл еще один важный опухолеродный вирус. Этот исследователь показал, что рак молочной железы возникает у тех мышей, которые были вскормлены молоком, содержащим особый фактор (так называемый фактор молока). Впоследствии было показано, что этот фактор обладает свойствами, характерными для вируса, а именно проходит через бактериальные фильтры и стимулирует образование антител. На электронных микрофотографиях зараженных вирусом опухолевых клеток, культивировавшихся in vitro, можно было ясно обнаружить наличие в них вирусных частиц. Тем не менее, до сих пор не удалось адаптировать этот вирус к тканевым культурам, что не позволяет осуществить его количественное изучение.

Одно интересное свойство этой системы, в особенности привлекательное для экспериментаторов, состоит в том, что рак молочной железы возникает лишь у тех зараженных этим вирусом самок мышей, молочная железа которых подвергается воздействию соответствующих гормонов, либо введенных искусственно, либо поступающих в кровоток при беременности. Эти данные вновь продемонстрировали, что опухолеродный вирусам свойственно находиться в латентном, или маскированном, состоянии. Очень важно, что эти эксперименты обратили также внимание исследователей на тот факт, что для образования вирусом опухоли необходимо какое-то вторичное событие, в данном случае гормональный стимул. опухоль атипичный вирус паразит Работы Рауса, Шоупа и Биттнера стимулировали поиск опухолеродных вирусов, и в результате было открыто много новых онкогенных вирусов. Однако за последнее время внимание исследователей сосредоточилось не столько на поиске новых, сколько на изучении свойств уже открытых опухолеродных вирусов, проводящемся на клеточном уровне. Во многом этому способствовали успехи, достигнутые в совершенствовании методов работы с культурами клеток, что позволило разработать количественные методы изучения трансформации клеток опухолеродными вирусами in vitro.

Основным положением вирусно-генетической теории малегнизации является неразрывное единство двух начал: вируса как чужеродного агента, способного реплицироваться клеткой, и собственного генома клетки, определяющего ее наследственные свойства. Эта концепция Л. А. Зильбера и составляет основу сформулированного им представления о природе и механизмах злокачественного перерождения нормальной ткани. Он высказал мнение об опухолевых вирусах, согласно которому, во-первых, они наследственно превращают нормальную клетку в опухолевую; во-вторых, не играют роли в дальнейшем размножении уже возникших опухолевых клеток и, в-третьих, их действие принципиально отличается от инфекционного вируса.

Опухолеродные, как и другие, вирусы делятся на РНК-содержащие и ДНК-содержащие в зависимости от нуклеиновой кислоты, входящей в их состав. Например, в группу РНК-содержащих вирусов входит вирус рака молочных желез мышей (вирус Биттнера, ранее считавшийся «фактором молока»), который отличается исключительно выраженной видовой и тканевой специфичностью — вирус вызывает развитие опухоли молочных желез только у самок чувствительных линий. В группу ДНК-содержащих вирусов относится вирус папилломы Шоупа, вызывающий доброкачественные опухоли кожи у кроликов и хомяков. Сюда же относят вирусы, вызывающие доброкачественные опухоли — бородавки (папилломы) и кондиломы у человека, собак, крупного рогатого скота. Вирусная этиология в настоящее время установлена для кондилом, папиллом кожи и гортани человека, лейкозов, болезни Баркитта — злокачественной лимфомы детей тропической Африки, лейкозов крыс и мышей, рака молочных желез мышей, папилломы кроликов, собак, коров, саркомы кур, рака почек у лягушек и т. д. Саркомы разной локализации у крыс удается получить введением бесклеточных экстрактов из тканей сарком человека.

В 1908—1911 гг. была установлена вирусная природа лейкоза и саркомы кур. В последующие десятилетия была доказана вирусная этиология ряда лимфоидных и эпителиальных опухолей у птиц и млекопитающих. В настоящее время известно, что в естественных условиях, например, лейкоз вызывается вирусами у цыплят, кошек, крупного рогатого скота, мышей, обезьян-гиббонов.

В последние годы открыт первый вирусный возбудитель, вызывающий развитие лейкоза у человека, — это ATLV (adult T-cell leukemia virus — вирус Т-клеточного лейкоза взрослых) Т-клеточный лейкоз взрослых — эндемичное заболевание, встречающееся в двух районах земного шара иа островах Клуши и Шихоку в Японском море и у негритянского населения стран Карибского бассейна. Больные с этой лимфомой встречаются спорадически и в других регионах, но у многих из них выявлена та или иная связь с эндемическими областями.

Заболевание это встречается обычно у людей старше 50 лет, протекает с кожными поражениями, гепатомегалией, спленомегалией, лимфаденопатией и имеет неблагоприятный прогноз Вирус ATLV или HTLV является экзогенным для человека, отличается от других известных ретровирусов животных, передается Т-клеткам горизонтально от матери к ребенку, от мужа к жене (но не наоборот), при переливании крови, не обнаруживается ни при каких других формах лейкозов или лимфом человека. Таким образом, Т-клеточный лейкоз взрослых — это типичное инфекционное заболевание (вертикальная передача вируса через половые клетки исключена специальными исследованиями). В эндемичных очагах более 20% практически здоровых людей, главным образом родственники больных, являются носителями вируса.

В других частях земного шара антитела к вирусу обнаруживают редко. Считается, что заболевает 1 из 2000 инфицированных людей. Вирус, неотличимый от ATLV, обнаружен в Африке у обезьян. Помимо лимфомы (лейкоза), указанный вирус может вызывать СПИД, при котором нарушен Т-клеточный иммунитет.

Вирусную этиологию подозревают и по отношению к некоторым другим опухолям человека Вирус Эпстайна — Барр (EBV), входящий в группу вирусов герпеса, является весьма вероятным этиологическим фактором лимфомы Беркитта. В клетках этой лимфомы в эндемических очагах в Африке постоянно обнаруживают ДНК EBV. Однако лимфома Беркитта встречается и за пределами Африки, но ДНК EBV обнаруживается лишь в меньшей части таких случаев. Общим для EBV-положительиых и EBV-отрицательных опухолей являются характерные перестройки хромосом (транслокация между хромосомами 8 и 14), что рассматривают как доказательство единой этиологии этих опухолей.

ДНК этого вируса находят в геноме клеток недифференцированной назофарингеальной карциномы, но не в опухолях носоглотки другого гистогенеза. У больных с этими опухолями отмечают высокий титр антител к различным компонентам EBV, значительно превышающий эти показатели в популяции — EBV имеет широкое распространение, и антитела к нему обнаруживаются у 80—90% здоровых людей. Высокий титр антител обнаружен у больных лимфогранулематозом. Подавление иммунитета и активация EBV являются, по мнению ряда авторов, основной причиной развития лимфом и иммунобластных сарком у больных с трансплантированными почками, подвергавшихся действию иммунодепрессивных средств; в пользу этого свидетельствует высокий титр антител к EBV и обнаружение ДНК EBV в геноме опухолевых клеток.

Существуют данные, позволяющие предполагать инфекционную (вирусную) этиологию рака шейки матки частота возникновения этого рака выше при раннем начале половой жизни с частой сменой партнеров, повышена она у вторых жен мужчин, первые жены которых также страдали тем же заболеванием. На основании сероэпидемиологических данных думают о роли вируса герпеса II типа как инициатора; подозревают также вирус кондилом.

В районах с высокой частотой возникновения вирусного гепатита В повышена также и заболеваемость гепатоцеллюлярным раком. С другой стороны, больные с этой опухолью чаще дают серопозитивную реакцию на вирус гепатита В, чем здоровые индивидуумы; но есть и серонегативные случаи рака. Получены линии опухолевых клеток, содержащие ДНК вируса и продуцирующие его антиген. В целом роль вируса гепатита В в индукции гепатоцеллюлярного рака остается невыясненной.

Из бородавок человека (verrucae vulgaris) выделено несколько типов вирусов папиллом, которые, как считают, вызывают лишь доброкачественные опухоли, не склонные к озлокачествлению. Лишь один из этих вирусов (5-го типа) выделен из папиллом, развивающихся при наследственной бородавчатой эпидермодисплазии и имеющих тенденцию к малигнизации.

Первоначально опухолеродные вирусы рассматривались в качестве инфекционных агентов, побуждающих клетки к нерегулируемому размножению. В противоположность этому Л. А. Зильбер (1945) разработал теорию, согласно которой геном опухолеродиого вируса интегрируется в геном нормальной клетки, превращая ее в опухолевую, т. е. опухолеродные вирусы по своему действию принципиально отличаются от инфекционных. В 70-е годы в опухолеродных РНК-содержащих вирусах обнаружены гены, необходимые для превращения нормальной клетки в опухолевую, — трансформирующие гены или онкогены (v-onc — вирусные онкогены). В последующем копии или аналогии онкогенов были выявлены в нормальных клетках различных животных н человека (с-опс — «cellular"-клеточные онкогены), затем была доказана способность онкогена встраиваться в геном вируса.

Онкогены ныне идентифицированы, определена их химическая структура, локализация в хромосомах. Идентифицированы также белки — продукты деятельности этих генов, каждый из них синтезирует свой специфический белок.

Недавно удалось установить, что возбудителями некоторых опухолей растений являются маленькие «голые», т. е. лишенные белковой оболочки, свободные молекулы РНК. Их назвали вироидами. Это замкнутые в кольцо одноцепочечные молекулы с длиной цепи примерно в 360 нуклеотидов.

Таким образом, они в десять раз меньше инфекционных РНК самых мелких из известных до сих пор вирусов, и, следовательно, это самые мелкие возбудители болезней. Вироиды вызывают болезни картофеля, цитрусовых, огурцов, хризантем, хмеля, кокосовых пальм и других растений.