Основные направления в развитии иммунотерапии опухолей

Табл.4. Моноклональные антитела в онкологии.

Моноклональные антитела, стремительно вошедшие в иммунологию в конце 70-х — начале 80-х годов, казалось бы специально созданы для иммунотерапии рака — как для обнаружения специфических мишеней на опухолевых клетках, так и для их направленного поражения. Предполагали, что разработанная технология получения иммунотоксинов для прямого и непрямого воздействия на опухоль или для привлечения к опухоли и активации Т-киллеров должна обеспечить специфическую иммунотерапию опухолей на основе антител. Однако лишь немногие антигены клеточной поверхности, которые могли бы служить более или менее специфическими мишенями для антител, например, раково-эмбриональный антиген или идиотипические (т.е. специфические для Ig, продуцируемого данным клоном лимфоцитов) детерминанты иммуноглобулинов при B-клеточных лимфомах, привели пока к очень ограниченному применению моноклональных антител или иммунотоксинов в иммунотерапии рака (табл. 4).

Главная роль моноклональных антител — в иммунофенотипировании гемобластозов. Столь же эффективно их используют и в иммунодиагностикумах на серологические маркеры опухолей. Ближе всего к иммунотерапии приближаются работы по локализации опухолей и метастазов с помощью моноклональных антител или их активных фрагментов, меченных радиоактивными изотопами. Этим способом можно выявить небольшие метастазы в организме, а в некоторых случаях накопить терапевтические дозы радиоизотопа в опухоли или метастазах. Антиген, используемый в качестве мишени в этих исследованиях — раково-эмбриональный, а соответственно, наиболее богатые им опухоли — ободочной и толстой кишки, а также щитовидной железы. Однако эти работы, несмотря на самый серьезный характер, еще не вошли в клиническую практику.

Иммунотерапия опухолей на основе Т-клеточного иммунитета, почти замершая к 80-м годам, получила мощный стимул в работах С. Розенберга, который показал терапевтический эффект ростового фактора Т-клеток (IL-2) на метастатических меланомах и опухолях почки. Используя Т-лимфоциты, накапливающиеся в опухолях (TIL), он активировал их IL-2 и вместе с этим цитокином вводил больному. Подходы, предложенные Розенбергом, используют в клинике, хотя и весьма ограниченно из-за высокой токсичности ростового фактора и непредсказуемости эффекта в конкретных ситуациях. Но эти работы стали началом для применения цитокинов в терапевтических целях, а также для поисков противораковых вакцин на основе цитокинов.

Попытки вакцинации против опухолей почти полностью прекратились уже к 70-м годам по нескольким причинам. Во-первых, из-за твердо установленного факта неиммуногенности спонтанных опухолей у животных (а большинство опухолей человека именно такие), во-вторых, из-за отсутствия четких реакций Т-клеток на собственные опухоли и, наконец, из-за способности опухолей терять в ходе роста иммуночувствительность. Невозможность проводить эксперименты in vivo и отсутствие тестов, позволяющих изучать взаимодействие Т-клеток с антигенами в бесклеточных системах, служат основным препятствием в идентификации специфических опухолевых антигенов, ответственных за противоопухолевую реакцию организма человека. Т-лимфоцит может узнать антиген только если он фрагментирован и представлен в комплексе с презентирующей молекулой — МНС I или II класса.

Фрагментация и образование комплекса с презентирующей молекулой происходят лишь в живой клетке. Кроме того, для индукции иммунного ответа на клетке-мишени должна присутствовать молекула костимулятора (например, В 7), без которых иммунитет не возникает. Со стороны Т-клетки в этом процессе участвуют несколько молекул — антиген-распознающий рецептор (ТCR), корецепторы СD8 или СD4, узнающие презентирующую молекулу, комплекс молекул CD3, передающий сигнал внутрь клетки, и другие рецепторы, необходимые для прочного взаимодействия двух живых клеток. Все это принципиально отличает такую систему от системы антиген-антитело.

Открытие цитокина IL-2, способного в присутствии антигена поддерживать рост и размножение антиген-специфических Т-клеточных клонов, дало исследователям объективный тест для определения опухолевых антигенов, способных вызывать специфический Т-клеточный иммунитет. Более того, путем переноса опухолевой ДНК можно получить клеточные линии, содержащие гены, которые контролируют антигены, ответственные за противоопухолевый иммунологический ответ. Тем самым появилась возможность определять и клонировать гены, кодирующие специфические опухолевые антигены.

Открытие костимуляторных молекул семейства В-7 и клонирование их генов позволило подойти к созданию генетических противоопухолевых вакцин на основе вирусов, бактериальных или опухолевых клеток, несущих гены специфических для данной опухоли антигенов (СОА), одновременно с генами цитокинов, активирующих Т-клетки, и генами костимуляторов иммунитета. Индуцированные таким способом Т-киллеры будут уничтожать любые клетки, имеющие соответствующие антигены, независимо от того, есть ли в них костимуляторные молекулы или нет.

К настоящему времени наиболее детально изучены иммунизирующие антигены меланом человека и обнаружены неизвестные ранее семейства генов, экспрессирующиеся в меланомах, некоторых других опухолях и в тканях яичка, т. е. контролирующие дифференцировочные антигены, сходные с онкофетальными антигенами. Они относятся к генетическим семействам, названным МAGE и BAGE.

Соответствующие антигены индуцируют специфические клоны Т-киллеров. Одновременно идентифицированы гены дифференцировочных антигенов меланоцитов, иммуногенные в организме человека. Генетические вакцины дают впечатляющие результаты на экспериментальных моделях и в настоящее время проходят клинические испытания (табл. 5).

Таблица 5. Пути иммунотерапии.

Очень перспективно, хотя еще не применяется в клинике, использование цитокинов, особенно IL-2 и IL-12 для иммунотерапии опухолей.