Применение антиоксидантов при консервативном и хирургическом лечении хронических вирусного и токсического гепатитов

Актуальность проблемы: в настоящее время во всем мире отмечается рост хронических заболеваний печени, являющихся результатами перенесенных вирусного и токсического гепатитов. Как в Российской Федерации, так и в Республике Башкортостан, в условиях экономических и социальных потрясений наблюдается тенденция к устойчивому увеличению заболеваемости и прогрессированию данного вида патологии среди населения [51].

Хронические заболевания печени представляют серьезную социально-экономическую и клинико-эпидемиологическую проблему здравоохранения всех стран мира. Это обусловлено неуклонным ростом заболеваемости, смертности и летальности, широкой распространенностью среди населения гемоконтактных вирусов (В, С, D, G, F). По данным ВОЗ в мире насчитывается более 2 млрд. людей, имеющих признаки текущей или завершившейся инфекции вирусом гепатита В, в том числе более 400 млн. хронических носителей вируса, более 170 млн. больных хроническим гепатитом С. От хронических заболеваний печени, включая цирроз печени, ежегодно в мире погибает более 1 млн. человек [26, 31, 34, 98, 102, 173, 176, 228]. Такое положение объясняется:

• скрытым течением указанных инфекций, нередко остающихся нераспознанными, носительством вирусов;

• высокой, прогрессивно увеличивающейся заболеваемостью манифестными формами;

• увеличением гепатотоксичных медикаментозных средств и продуктов нефтехимической промышленности;

• нарастающими показателями болезненности, смертности и летальности от хронических заболеваний печени.

Социально-экономический ущерб, наносимый хроническими заболеваниями печени, исчисляется сотнями миллиардов долларов, поскольку заболевания приводят к инвалидности и смерти больных, чаще в трудоспособном возрасте [127, 188].

За последние 20−25 лет достигнут значительный прогресс в понимании сущности хронического гепатита — его этиологии и патогенеза, благодаря использованию новых иммунологических методов и возможностей молекулярной биологии, прежде всего молекулярной гибридизации и полимеразной цепной реакции что определило направление поиска новых диагностических приемов и средств лечения. Международным конгрессом гастроэнтерологов, состоявшимся в Лос-Анджелесе в 1994 г., предложена новая классификация хронических гепатитов (основные ее положения опубликованы в American Journal of Gastroenterology, а подробные комментарии экспертов — в Hepathology).

Хронический гепатит следует рассматривать «не как единую болезнь, а как клинический и морфологический синдром». Эта группа болезней печени, вызываемая разными причинами, характеризуется различной степенью выраженности гепатоцеллюлярного некроза и воспаления, причем в инфильтрате преобладают лимфоциты и макрофаги. Некротические изменения могут быть представлены очаговыми некрозами паренхимы, перипортальными и перисептальными ступенчатыми некрозами, обширными лобулярными некрозами с образованиям мостовидных связей или без них. Понятие «хронический гепатит» обусловлено длительностью заболевания: условная граница хронизации составляет 6 месяцев, как в и прежней классификации [26, 31,34,98,102,173,176,182].

При всеобщем признании полиэтиологичности хронического гепатита ведущая роль в его возникновении принадлежит гепатотропным вирусам, на фоне которых проявляется выраженное патологическое воздействие других агентов. Второй по частоте причиной диффузного заболевания печени является ее токсическое поражение, особенно у работников нефтехимической промышленности [108, 160]. Следует также учесть, что в последние годы значительно возрос удельный вес заболеваний печени, вызванных токсическими веществами [98, 228].

В связи с возросшим в последние годы пациентов с заболеванием гепатобилиарной системы в основе которых лежит нарушение баланса прои антиоксидантных систем, возникает проблема поиска и научного обоснованного применения антиоксидантов при хронических гепатитах любой этиологии в качестве патогенетической терапии.

Тонарол (дибунол) является этанолонным синтетическим антиоксидантом [15, 31]. Тонарол обладает высокой антиоксидантной активностью, ограничивает липопероксидацию, способствует нормализации метаболических процессов в мозге и печени, оказывает стабилизирующее действие на биологические мембраны [115, 116, 117, 119].

Патологические процессы в печени, в основе которых лежит молекулярная патология гепатоцитов, позволяет отнести к главным механизмам нарушения целостности мембран перекисное окисления липидов продуктами свободно-радикальной биотрансформации эндои экзотоксинов, а также действие на мембрану активированных кальцием фосфолипаз. К числу таких патологических процессов относятся хронические вирусный и токсический гепатиты [117,119,181].

Исходя из вышеизложенного, остается актуальным вопрос применения антиоксидантов с широким спектром фармакологической активности, оказывающих терапевтический эффект и положительное влияние на сопряженные с ПОЛ процессы у больных хроническими вирусным и токсическим гепатитами.

Целью исследования является экспериментальное и клиническое обоснование эффективности использования 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) в комплексе консервативного и хирургического лечения больных хроническими вирусными и токсическими гепатитами.

В связи с этим в работе были поставлены следующие задачи:

1. Определить антирадикальную активность и ингибирующее действие на свободно-радикальное окисление 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) на модельных системах в сравнении с а-токоферола ацетатом.

2. Исследовать механизм гепатопротекторного действия тонарола в эксперименте на животных на модели подострого токсического гепатита и частичной гепатэктомии в сравнении с эссенциале.

3. Оценить эффективность тонарола в комплексной консервативной терапии больных хроническими вирусными и токсическими гепатитами и его влияние на процессы перекисного окисления липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты.

4. Провести анализ результатов консервативного лечения больных хроническими вирусными и токсическими гепатитами с учетом гистологического индекса активности (система Кпос1е11).

5. Оценить целесообразность использования антиоксидантной терапии в раннем послеоперационном периоде при хирургическом лечении больных хроническими диффузными заболеваниями печени.

Научная новизна исследования заключается в том, что: о впервые показано положительное влияние тонарола на динамику метаболических (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, ЩФ, уроканиназа, НДС, ДК, ТК) и морфофункциональных (относительная масса печени, билирубин, холестерин, триглицериды) показателей при экспериментальной резекции печени и воздействии гепатотоксиканта (совтол) — о доказана эффективность тонарола в плане гепатопротекции у больных ХВТГ при консервативном лечениио оценено воздействие тонарола на основные характеристики (Асат, АлАТ, ЩФ, ЛДГ, билирубин, триглицериды, холестерин, МДА, ДК, ШО, СОД, ГР) больных ХВТГ после оперативного вмешательства в восстановительном периоде.

Теоретическая и практическая значимость исследования.

Теоретическая значимость настоящего исследования заключается в том, что 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (тонарол) по антирадикадьной и антиоксидантной активности превышает таковую у а-токоферол ацетата, а по гепатопротективному действию — эссенциале. Представленные нами результаты обосновывают перспективность клинического применения 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) в качестве гепатопротектора, обладающего широким профилем антиоксидантной, антирадикальной активностью, у больных ХВТГ в комплексе консервативного лечения и в раннем послеоперационном периоде. Применение 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) дает существенный фармакоэкономический эффект, достоверно сокращая длительность пребывания пациентов на больничной койке. -г Полученные данные о механизме действия 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) представляют определенный интерес для врачей хирургических, терапевтических и токсико-реанимационных отделений.

Внедрение результатов исследования Модель подострого токсического гепатита и частичной гепатэктомии используется в процессе научных исследований в Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека.

Тонарол используется в комплексном лечении больных ХВТГ в Республиканском центре хирургической гепатологии при РКБ им. Г. Г. Куватова МЗ РБ.

Основные положения и выводы диссертационной работы используются в процессе обучения студентов медицинских вузов и врачей терапевтического и хирургического профиля в системе последипломного образования.

Основные положения, выносимые на защиту: 1. Антирадикальная активность и ингибирующее действие 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) на свободно-радикальное окисление в модельных системах сопоставимы с активностью а-токоферол ацетата. На модели подострого токсического гепатита и частичной гепатэктомии представлено гепатопротективное действие 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола), достоверно превышающее таковое у эссенциале.

2. Включение 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) в комплекс консервативного лечения больных ХВТГ способствует улучшению общего состояния пациентов, нормализации лабораторных показателей функции печени (Асат, АлАТ, ЩФ, ЛДГ, билирубин, триглицериды, холестерин, МДА, ДК, ШО, СОД, ГР), восстановлению морфогистологических характеристик печени (ГИА) и достоверно сокращает длительность пребывания пациентов на больничной койке (5,58 дней).

3. Применение 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) в раннем послеоперационном периоде у больных ХВТГ восстанавливает параметры антиоксидантной защиты организма (МДА, ДК, ШО, СОД, ГР), метаболические процессы в печени (Асат, АлАТ, ЩФ, ЛДГ, билирубин, триглицериды, холестерин) и достоверно сокращает продолжительность восстановительного периода (4,36 дней).

Апробация работы Основные положения диссертации доложены на конференции, посвященной 70-летию профессора И. А. Сафина «Актуальные проблемы гепатологии» (Уфа, 2002), симпозиуме «Медицина и охрана здоровья» (Тюмень, 2002), конференции молодых ученых «Вопросы теоретической и практической медицины» (Уфа, 2003), конференции, посвященной 70-летию кафедр патанатомии и патофизиологии БГМУ «Актуальные вопросы патологии» (Уфа, 2004), совместном заседании кафедр общей хирургии лечебного факультета, хирургических болезней № 1, гистологии, анатомии человека, хирургии с курсом эндоскопии и пластической хирургии ИПО, фармакологии № 1 с курсом клинической фармакологии и отдела токсикологии Уфимского НИИ медицины труда и экологии человека (Уфа, 2005). По материалам диссертации опубликовано 7 работ.

Объем и структура диссертации.

Диссертационная работа изложена на 150 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 30 рисунками, содержит 31 таблиц. Библиографический указатель содержит 255 источников, из которых 49 — иностранных авторов.

ВЫВОДЫ.

1. Препарат 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (тонарол) обладает антирадикальной и антиоксидантной активностью, превышающий параметры активности а-токоферол ацетата.

2. На модели подострого токсического гепатита и частичной резекции печени у крыс 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (тонарол) обладает корригирующим эффектом на метаболические и функциональные нарушения в гепатоцитах, ингибирующим действием на процессы перекисного окисления липидов и стимулирующим влиянием на ферменты антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, глутатионпероксидаза).

3. При лечении больных хроническими вирусными и токсическими гепатитами гепатопротекторное действие антиоксиданта 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенол (тонарол) обусловлено стимулирующим эффектом на ферменты антиоксидантной защиты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза), стабилизирующим влиянием на процессы, перекисного окисления липидов и коррекцией метаболических нарушений в гепатоцитах.

4. Применение 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) снижает тяжесть и выраженность некрозов и воспалительного процесса в печени, что позволяет получить хорошие (83% больных) и удовлетворительные (17% больных) результаты в отдаленные сроки наблюдения (в контрольной группе у 18% пациентов наблюдалась хронизация процесса, приводящая к формированию цирроза печени). Средняя длительность пребывания больных в стационаре сокращается на 5,58 дней (Р<0,001).

5. Включение 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) в раннем послеоперационном периоде хирургического лечения больных по поводу хронических вирусного и токсического гепатитов улучшает течение восстановительного периода и оказывает влияние на механизм защитно-восстановительного действия (антирадикальная активность, стимулирующий эффект на ферменты антиоксидантной защиты). Средняя длительность пребывания оперированных больных в стационаре сокращается на 4,36 дней (Р<0,001).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. При консервативном лечении больных хроническими вирусными и токсическими гепатитами рекомендуется включение 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (тонарола) в течение 14 дней по 1,0 г 3 раза в день, обладающего антирадикальной и антиоксидантной активностью в качестве гепатопротектора, что способствует уменьшению длительности пребывания больных в стационаре и улучшению результатов лечения в отдаленные сроки наблюдения.

2. При хирургическом лечении больных по поводу хронических вирусного и токсического гепатитов рекомендуется применение тонарола в течение 14 дней по 1,0 г 3 раза в день в раннем послеоперационном периоде с целью более быстрого восстановления функциональных способностей печени и торможении дальнейшей хронизации заболевания.