Гепатоцеллюлярная карцинома. 
Хронические гепатиты

Е.М.Тареев еще в 1960 г, выдвинул гипотезу о зависимости гепатоцеллюлярной карциномы от сывороточного гепатита. Согласно его концепции, острый гепатит, цирроз и первичный рак печени должны рассматриваться как последовательные стадии единого патологического процесса. Только спустя годы, когда появилась возможность индикации специфических маркеров HBV, в частности HBsAg, эта гипотеза получила прямое подтверждение. Удельный вес гепатокарциномы в составе первичного рака печени составляет 70—80%.

Гепатоцеллюлярная карцинома при HBV-инфекции

Распространение гепатокарциномы в разных регионах мира оказалось весьма неравномерным с колебаниями от 1—3 до 100 и более на 100 000 населения. Причем это соответствует уровню распространения хронического носительства HBsAg.

Сочетание первичного рака печени и носительства HBsAg является важным аргументом, подтверждающим значение хронической HBV-инфекции в его формировании. Наряду с HBsAg, у многих больных выявлялись анти-НВс, анти-НВе. дополнительно подтверждавшие персистирующую HBV-инфекцию. При новообразованиях иной локализации HBsAg обнаруживался у больных в 390 раз реже. У носителей HBsAg гепатоцеллюляриая карцинома в основном развивается в среднем возрасте. Имеются указания о преимущественном канцерогенном значении мутантных штаммов HBV. Отмечена избирательная частота развития гепатокарциномы у больных хроническим гепатитом В с сочетанной циркуляцией HBsAg и анти-HBs. Имеются сведения о преимущественном развитии гепатокарциномы у хронических носителей HBsAg, первично инфицированных в раннем детстве, перинатально или трансплацентарно. Для данной категории носителей характерно изначальное развитие именно хронического интегративного варианта HBV-инфекции. Многолетнюю интеграцию HBV с геномом гепатоцита рассматривают как «потенциальный предвестник первичного рака печени».

Процесс малигнизации гепатоцитов характеризуется дисплазией клеток, предшествующей их раковому перерождению. На этом этапе в биоптатах печени обнаруживаются мелкие матовостекловидные гепатоциты, которые и оценивают как маркер малигнизаиии.

Отдельного рассмотрения требует оценка значения предшествующего цирроза печени. Цирроз печени оценивают как предраковое состояние. Этому способствуют повторные митозы, активный регенераторно-пролиферативный процесс при формировании цирроза печени, резко усиливающийся в условиях подавленного «иммунного надзора». У 2/з больных HBV-циррозом в биоптатах печени находят признаки дисплазии гепатоцитов.

Важное значение имеет уточнение этиологии цирроза печени. ХАГ-цирроз аутоиммунной природы крайне редко осложняется развитием гепатокарциномы. Это относится и к первичному билиарному циррозу печени. Следовательно, онкогенным фактором, по-видимому, является не цирроз печени, безотносительно его этиологии, а именно вирусный цирроз, индуцированный HBV-инфекцией или другими гепатотропными вирусами.

В высокоразвитых странах, не эндемичных по HBVи HCV-инфекциям, все большее значение придают роли хронического алкоголизма в развитии гепатокарциномы. Алкоголь рассматривают как благоприятную «европейскую почву» для формирования первичного рака печени. Наиболее отягощающее значение хронический алкоголизм имеет в сочетании с HBV-инфекцией.

В странах Европы первичный рак печени регистрируется обычно в зрелом возрасте, старше 40—50 лет, у детей и подростков не наблюдается. В гиперэндемичных регионах Дальнего Востока возрастной ценз ниже.

Диагностика гепатокарциномы, особенно на ранних этапах ее развития, часто представляет сложную задачу. Наиболее характерным клиническим признаком развития гепатокарциномы является быстрое прогрессирующее увеличение печени, иногда достигающей огромных размеров. Из других симптомов достаточно постоянны диспепсические расстройства, быстро прогрессирующее похудание, субфебрилитет, а иногда и высокая лихорадка, увеличение СОЭ, умеренный лейкоцитоз, анемия, довольно типичен бледно-серый («землистый») оттенок кожи. Желтуха — поздний и непостоянный признак, чаще соответствующий уже метастазированию опухоли в ворота печени с развитием обтурации желчеотделения. Активность АлАТ, АсАТ повышена незначительно, большей частью не более чем в 2— 3 раза. Из других ферментов наиболее информативно исследование активности ЩФ и ГГТФ.

Наряду с клинически манифестной гепатокарцнномой существуют малосимптомные и латентные формы. Их можно выявить лишь при специальном целенаправленном обследовании угрожаемых контингентов, в частности лиц с многолетней HBs-антигенемией (особенно от рождения) и больных HBV-циррозом печени. Из лабораторных тестов наиболее информативна иммунохимическая реакция на выявление эмбрионспецифического альфа-глобулина (альфа-фетопротеина). Особенно показательно высокое содержание альфа-фетопротеина, выше 1000 нг/мл, устанавливаемое примерно у …

Гепатоцеллюлярная карцинома при HDV инфекции развивается относительно реже, чем при ГВ. В известной мере это можно объяснить более тяжелым течением хронического ГD с высокой летальностью; значительная часть больных, по-видимому, не доживает до злокачественного перерождения гепатоцитов. Потенциальная возможность развития гепатокарциномы при HDV-инфекции недавно получила дополнительное подтверждение. У больных хроническим ГD, у которых в биоптатах печени обнаруживался HDAg, в ядрах гепатоцитов выявился c-myc protooncogen, способный резко стимулировать избыточную пролиферацию клеток.

HCV-инфекцая представляет важнейшую этиологическую причину формирования гепатокарциномы. Причем в некоторых регионах мира, например в Японии, доля HCV-инфекиии в этом отношении является ведущей, достигая 75%. При ГС, как и ГВ, отмечена преимущественная частота формирования гепатокарциномы у мужчин. Основное значение в карциногенезе при HCV-инфекции отводится ее высокой циррозогенности и длительности болезни. При наличии признаков HCV-цирроза печени риск малигнизации составляет. 3—10% в год, а общая частота трансформации в гепатокарциному приближается к 100%. Однако установлено, что развитие гепатокарциномы может произойти и на этапе хронического гепатита до развития цирроза печени. Отмечено, что у таких больных избирательно регистрируется генотип HCV 1 В. Вместе с тем не вызывает сомнений, что именно цирроз печени с преимущественной частотой сопровождается малигнизацией гепатоцитов.

При хронической HCV-инфекции, протекающей с циррозом печени, малигнизация наступает в 12,5%, при отсутствии цирроза — в 3,8% случаев. Преимущественное значение в малигнизации процесса имеет не столько генотип HCV, сколько образование мутаций в сердцевинном антигене, в частности, избирательно выявлялся мутант HCV 2 генотипа. Определенное значение в карциногенсзе HCV-инфекции возможно имеет продолжающаяся высокая репликативная активность вируса. Потенцирующим фактором может явиться алкогольный «фон».

Клинические проявления и критерии диагностики гепатокарциномы, индуцированной HCV, в основном те же, что и при HBV-инфекции. Существенным отличием является преимущественное формирование множественных очагов мелких размеров, что определяет их более трудное и соответственно более позднее распознавание. Поэтому особенно важен динамический контроль за такими больными с использованием эхографии, КТ и МРТ. Этиологический диагноз требует индикации HCV-PHK и анти-HCV.

Аутоиммунный гепатит Аутоиммунный гепатит включает группу синдромов хронического гепатита, при которых у больных исчезает иммунологическая толерантность печени. Однако реальные факторы, которые непосредственно «запускают» аутоиммунный процесс, не установлены. Они могут относиться как к средовым, так и к инфекционным агентам. Аутоиммунный гепатит гетерогенен и по клиническим, и по серологическим проявлениям.

Заболевание встречается преимущественно у женщин и ассоциируется с гипергаммаглобулинемией, типичными антигенами главного комплекса гистосовместимости (преобладают В8, DR3 и DR4), другими аутоиммунными синдромами, такими как тиреоидит, язвенный колит, синдром Шегрена; характерными сывороточными антителами (ANA, анти-LKM-1, SМА). При аутоиммунном гепатите должны отсутствовать серологические свидетельства вирусных гепатитов В, С и D.

Основным критерием диагностики аутоиммунного гепатита служит быстрая положительная реакция на кортикостероиды и иммуносупрессивную терапию, что нехарактерно для хронических вирусных гепатитов.

На основании результатов серологических исследований описаны три типа аутоиммунного гепатита (табл, 8.6).

Тип I ассоциируется с высокими титрами ANA и SMA, тогда как тип 2 характеризуется наличием анти-LKM-1, направленных против цитохрома Р-450 11DG. Тип 3 изучен менее подробно и характеризуется наличием антител к солюбилизированному печеночному антигену.

Три типа аутоиммунного гепатита имеют и определенные клинические различия.

Термин «аутоиммунный гепатит 1-го типа» заменил прежние определения, такие как «люпоидный гепатит» и «аутоиммунный хронический активный гепатит». Второй тип заболевания начинается в более молодом возрасте, для него характерны внепеченочные синдромы. Гепатит 2-го типа прогрессирует в цирроз быстрее, чем гепатит 1-го типа (в течение трех лет, соответственно у 82 и 43% больных).

Эта классификация аутоиммунного гепатита может потерять свое значение, в определенной мере, как только будут идентифицированы антигены, вызывающие аутоиммунные повреждения.

Международная группа по изучению аутоиммунного гепатита предложила балльную систему оценки для постановки точного или вероятного диагноза (табл. 8.7). Такая система может стать моделью для систематизированной оценки аутоиммунного гепатита и его разновидностей.

Однако не всегда аутоиммунный гепатит протекает в классической форме, а имеющиеся диагностические стандарты затрудняют оказание помощи больным с атипичной симптоматикой. При атипичных формах аутоиммунного гепатита у больных имеются признаки аутоиммунного процесса, но в целом они не отвечают критериям точного или вероятного диагноза аутоиммунного гепатита. У таких больных могут одновременно наблюдаться признаки как аутоиммунного гепатита, так и другого хронического заболевания печени (смешанные синдромы), или признаки, не позволяющие поставить диагноз аутоиммунного гепатита по критериям, сформированным международными экспертными группами (обособленные синдромы) (табл. 8.8).

Таблица 8.6.

Классификация аутоиммунного гепатита на основании серологических исследований [13].

Примечание:

SLA — антитела к растворимому печеночному антигену; LP — антитела к печеночно-панкреатическому антигену.

anti-LKM-1 — антитела к микросомам печени и почек; ANA — антитела к ядерным антигенам; SMA — антитела к гладкой мускулатуре.

Для диагностики атипичных форм важно выявить их сходство с аутоиммунным гепатитом. Эти разновидности заболевания обычно протекают вяло, для них характерна неспецифическая симптоматика, в частности повышенная утомляемость, суставные и мышечные боли. Типичные для гепатита биохимические сдвиги сочетаются с лабораторными показателями, характерными для холестаза, или превалируют над ними; сильный кожный зуд, ксантелазмы и гиперпигментация встречаются редко. Атипичные формы встречаются в любом возрасте у обоих полов, но чаще — у женщин до 40 лет. При гистологическом исследовании определяются характерные для аутоиммунного гепатита признаки перипортального гепатита в сочетании с лобулярным гепатитом или без него, но вместе с тем часто наблюдаются и нехарактерные морфологические изменения — поражение желчных протоков, стеатоз (жировая дистрофия) и портальное скопление лимфоидных клеток. Биопсия печени не имеет самостоятельной диагностической ценности при атипичных формах аутоиммунного гепатита. При биопсий выявляются отклонения от нормы, которые следует рассматривать лишь с учетом соответствующей клинической картины.

Таблица 8.7.

Балльная система оценки для диагностики аутоиммунного гепатита.

Примечание:* — суммарное количество баллов до лечения > 15 соответствует точному диагнозу; суммарное количество баллов до лечения, равное 10—15, — вероятному диагнозу; суммарное количество баллон после лечения > 17 — точному диагнозу; суммарное количество баллов после лечения, равное 12—17. — вероятному диагнозу.

Выявление атипичных форм аутоиммунного гепатита обусловлено либо чрезмерно строгими диагностическими критериями (хотя в действительности диагностические критерии пограничных проявлений любого заболевания достаточно «размыты»), либо тем, что наряду с аутоиммунным гепатитом у больного могут быть и сопутствующие заболевания. До настоящего времени ни одна из атипичных форм аутоиммунного гепатита не выделена в качестве самостоятельной нозологической единицы. Данные клиники Мэйо свидетельствуют о том, что по меньшей мере у 30% взрослых больных с преобладающими признаками аутоиммунного гепатита обнаруживаются также смешанные или нетипичные признаки, что позволяет отнести эти случаи заболевания к атипичным формам (рис. 8.7).

У 8% больных с аутоимунным гепатитом присутствуют антитела к Е2 субъединице комплекса пируватдегидрогеназы, специфичные для первичного билиарного цирроза: у 6% больных наблюдаются гистологические изменения, связанные с холангитом, что указывает на возможность первичного склерозирующего холангита: у 13% больных типичные признаки аутоиммунного гепатита сочетаются с отсутствием аутоантител (хронический идиопатический гепатит); у 11% больных с клиническими проявлениями аутоиммунного гепатита в сыворотке выявляется РНК вируса гепатита С; у 10% больных активность сывороточной щелочной фосфатазы выше нормы более чем в 4 раза, холангиограмма не изменена, имеются признаки аутоиммунного холангита.

Соответственно атипичные формы аутоиммунного гепатита встречаются достаточно часто. Стандартизация диагностических критериев аутоиммунного гепатита привлекла внимание к атипичным случаям, до сих пор не нашедшим своего места в классификации. Наличие антимитохондриальных антител, гистологические признаки холангита, значительное повышение активности щелочной фосфатазы в крови, изменения лабораторных показателей, связанные с холестазом, сопутствующая истинная вирусная инфекция, отсутствие обычно выявляемых аутоантител на фоне заболевания, которое по всем остальным признакам относится к синдрому аутоиммунного гепатита, — все это характерно для атипичных форм аутоиммунного гепатита. Их распознавание важно для оценки общих патогенетических механизмов, разработки эффективной тактики лечения и совершенствования классификации гепатитов.

Таблица 8.8.

Атипичные формы аутоиммунного гепатита.

Синдром.	Отличительные признаки.
Смешанные синдромы.
Аутоиммунный гепатит и первичный, билиарный цирроз.	Антимитохондриальные антитела Гистологические признаки холангита Отложения меди в печени Изменения лабораторных показателей, характерные дли холестаза Хорошая ответная реакции на кортикостероидную терапию.
Аутоиммунным гепатит и первичный склерозирующий холангит.	Хронический язвенный колит Гистологические признаки холангита Изменения лабораторных показателей, характерные для холестаза Отсутствие ответной реакции на кортикостероидную терапию Патологические изменения холангиограммы.
Аутоиммунным гепатит и хроническая вирусная инфекция.
С преобладанием аутоиммунного компонента.	Титр антител к гладкомышечным клеткам или антинуклеарных антител > 1:320. Титр антител к гладкомышечным клеткам и антинуклеарных антител > 1:40. Ступенчатый некроз (межуточный гепатит), лобулярный гепатит, инфильтраты из плазматических клеток в портальных трактах.
С преобладанием, вирусного компонента.	Титр антител к гладкомышечным клеткам и антинуклеарных антител < 1:320 Антитела к микросомам печени или почек 1-го типа и наличие вируса гепатита С в крови Лимфоидные скопления в портальных трактах: стеатоз или поражение желчных протоков.
Обособленные синдромы.
Аутоиммунный холангит.	Антинуклеарные антитела Как привило, антитела к гладкомышечным клеткам Гистологические признаки поражении желчных протоков Сопутствующие изменении лабораторных показателей, характерные дли холестаза Антитела к карбоангидразе Нормальная холангиограмма.
Хронический идиопатический гепатит.	Отсутствие антител к гладкомышечным клеткам, антинуклеарных антител и антител к микросомам печени или почек 1-го типа при первом обследовании больного Гистологические признаки аутоиммунного гепатита Как правило, наличие HLA-B8, HLA-DR3 или HLAA1-B8-DR3. Возможно позднее образование обычно выявляемых аутоантител. Хорошая реакция на кортикостероидную терапию.

Криптогенный хронический гепатит Криптогенный хронический гепатит — это гепатит, который невозможно отнести ни к вирусному, ни к аутоиммунному. К нему относятся воспалительные заболевании печени, продолжающиеся 6 мес и более, но определенно установить этиологоический фактор не представляется возможным. В настоящее время Криптогенный хронический гепатит составляет 10—25% всех случаев синдрома хронического гепатита.

Хронический гепатит, вызванный лекарственными препаратами и алкоголем Экзогенные факторы — лекарственные препараты и алкоголь могут приводить к развитию хронического гепатита и поддерживать его течение.

Хронический медикаментозный гепатит обусловлен побочным действием в результате: 1) прямого токсического действия лекарств, либо их метаболитов или 2) идиосинкразической реакции на лекарство или на его метаболиты. Идиосинкразическая реакция проявляется метаболическими нарушениями либо иммуноаллергическими реакциями.

Спектр заболеваний печени алкогольной природы включает в себя жировую инфильтрацию печени, стеатогепатит и цирроз печени.

О возможности медикаментозного (или алкогольного) хронического гепатитов следует думать тогда, когда активно исключаются все другие возможные причины или имеются соответствующие анамнестические данные. Клинические симптомы неспецифичны. Данные объективного обследования многообразны и возможны при хронических гепатитах любого другого генеза.

Лабораторные показатели у части больных характеризуются повышением активности трансаминаз и незначительным увеличением активности ферментов холестаза. У другой части пациентов на передний план выступает «холестатический тип» поражений печени, напоминающий таковой при первичном билиарном циррозе. При этом типе поражения наблюдаются изменения активности ферментов, свойственные больным с внутрипеченочным холестазом: выраженное повышение активности ЩФ и ГГТФ при нормальном или незначительно повышенном уровне билирубина и незначительно или умеренно увеличенной активности трансаминаз в сыворотке крови.

Первичный билиарный цирроз печени Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) печени встречается у представителей всех рас. По неясным причинам этим заболеванием страдают преимущественно женщины, причем 90% в возрасте старше 40 лет. Жалобы больных могут быть многообразными. Частыми жалобами больных являются утомляемость и зуд. Симптомы, указывающие на поражение печени, включают в себя гепатомегалию и спленомегалию, а также гиперпигментацию и ксантелазмы. Резковыраженная желтуха встречается редко. Важное место в клинической картине занимают внепеченочные проявления (поражения суставов, синдром Шегрена, изменения кожи), которые могут вызвать подозрения на коллагеноз.

Лабораторные исследования вносят существенный вклад в установление диагноза при подозрении на ПБЦ. Часто встречается постоянное повышение активности ферментов холестаза (ЩФ, ГГТФ), увеличение содержания холестерина, повышение уровня IgM и гамма-глобулинов, хотя они неспецифичны. Отмечается повышение СОЭ, а также увеличение концентрации IgM, но пограничное или умеренное повышение показателей активности трансаминаз в сыворотке крови.

Специфичным для ПБЦ считается определение в крови антимитохондриальных антител (АМА). Был разработан тест ELISA против компонентов М2-комплекса. Чувствительность теста в диагностике ПБЦ составляет 98%. специфичность — 96%. Это означает, что менее 5% больных с ПБЦ не имеют антимитохондриальных антител [8].

АМА включают в себя 9 подтипов (анти-М1 — анти-М9). С первичным билиарным циррозом наиболее часто ассоциированы 4 подтипа АМА [4]. Наряду с антителами анти-М2 встречаются, в большинстве случаев вместе, антитела анти-М9, анти-М4 и анти-М8, которые реагируют с различными эпитопами мембраны митохондрий. Существует связь между профилем АМА и прогнозом заболевания.

У больных с типами анти-М9 или анти-М2 обычно наблюдается доброкачественное течение ПБЦ без прогрессирования морфологических изменений до III — IV стадии. Прогрессирующее течение заболевания отмечается у больных с анти-М4 и анти-М8. Таким образом, с помощью профиля АМА можно идентифицировать неактивные и прогрессирующие формы ПБЦ.

Первичный склерозирующий холангит Хроническое, прогрессирующее, фиброзирующее воспаление желчных ходов, обычно поражающее как внепеченочные, так и внутрипеченочные желчевыводящие ходы, приводящее к циррозу и печеночной недостаточности. Причина болезни неизвестна. Чаще этим заболеванием страдают мужчины в возрасте 20—50 лет.

Клиническая картина первичного склерозируюшего холангита (ПСХ) многообразна. Большинство больных предъявляют жалобы на утомляемость, похудание, неопределенные боли в правом подреберье, а также периодически на желтуху и зуд. У части больных заболевание долго остается бессимптомным и диагностируется впервые уже на стадии развернутого цирроза печени. Из объективных данных у больных ПСХ выявляются гиперпигментации, ксантелазмы, желтуха, увеличение печени и селезенки.

При проведении лабораторных исследований характерны изменения для холестаза. Прежде всего это увеличение активности ЩФ, которая в большинстве случаев превышает нормальные показатели более чем в 3 раза. Однако у 3% всех больных ПСХ может протекать без повышения уровня ЩФ.

При типичном течении ПСХ повышенная активность ЩФ обнаруживается в 98% случаев.

Повышение уровня трансаминаз отмечается у 90% больных, а увеличение содержания билирубина примерно у половины пациентов. При развернутой клинической картине заболевания может наблюдаться гипергаммаглобулинемия с повышением уровня IgM. В 35—74% случаев выявляются антитела к гладкой мускулатуре. В 70% случаев обнаруживают антитела к нейтрофилам [8].

Диагноз ПСХ в 82% случаев подтверждается при эндоскопической холангиографни. Гистологические изменения в биоптатах печени обнаруживаются почти у всех больных ПСХ. Примерно в 40% случаев биопсия печени играет решающую роль в установке диагноза.

Болезнь Вильсона-Коновалова Хроническое заболевание печени, вызванное аутосомно-рецессивным нарушением метаболизма меди с тенденцией прогрессировать в фульминантную печеночную недостаточность либо в хронический гепатит и цирроз или ассоциироваться с одним из этих осложнений. Дефектный ген располагается на длинном плече 13 хромосомы. Ген болезни Вильсона-Коновалова распространен во всем мире с частотой 1:180. Частота гомозиготных больных составляет 1 на 30 000 новорожденных. Несмотря па такую редкость, своевременное распознавание данного заболевания имеет большое значение, поскольку без лечения оно всегда заканчивается летально. Клинические признаки заболевания проявляются, как правило, в возрасте 6—25 лет. У всех пациентов моложе 30 лет с «этиологически неясным поражением печени» следует думать и о возможности болезни Вильсона-Коновалова.

Диагноз можно установить на основании типичной клинической картины: поражение печени и центральной нервной системы, семейный характер заболевания, кольцо Кайзера-Флейшера на роговице при исследовании с помощью щелевой лампы, Однако кольцо Кайзера-Флейшера появляется на поздних стадиях болезни и может отсутствовать у детей и молодых больных.

Подтверждают диагноз данные о нарушении обмена меди: 1) снижение или отсутствие активности церулоплазмина в сыворотке крови (0—200 мг/л при норме 350± 100 мг/л); 2) увеличение содержания не связанной с церуло-плазмином меди в сыворотке крови (300 мкг/л и более); 3) повышенное содержание меди в органах, в частности в биоптатах печени (более 100 мкг/г); 4) повышение экскреции меди с мочой (больше 100 мкг/сут).

Идиопатический гемохроматоз Манифестные формы поражения печени, связанные с гемохроматозом, встречаются среди всего населения с частотой 2 случая на 1000 жителей! Если и отец, и мать являются гетерозиготными носителями дефектного гена, то вероятность появления гомозиготных детей (имеющих 2 копии дефектного гена и клинически больных) составляют 1:4, гетерозиготных — 1 :2 [8|.

Примерно у трети гетерозиготных носителей обнаруживается умеренное повышение показателей обмена железа. В отличие от гомозиготных пациентов, которые в итоге все заболевают, у гетерозиготных лиц не развиваются манифестные формы идиопатического гемохроматоза (ИГХ). Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Отмечена его достоверная связь с типами HLA A3, В7 и В14. Заболевание сопровождается отложением железа во многих органах (печень, поджелудочная железа, гипофиз, суставы, половые железы). Клиника гемохроматоза проявляется триадой: пигментация кожи и слизистых, цирроз печени и диабет.

Лабораторные исследования печеночных ферментов в сыворотке крови чаще всего выявляют повышение активности трансаминаз (примерно в половине случаев) у больных с манифестными формами ИГХ. Концентрация железа в сыворотке (норма 50—150 мкг/дл) обычно становится выше 200 мкг/дл. Целесообразно дополнительно определять железосвязывзюшую способность (насыщение трансферрина): если после 12-часового голодания насыщение трансферрина превышает 63%, то возникает серьезное подозрение на гемохроматоз. Насыщение трансферрина и повышение ферритина (в большинстве случаев выше 100 мг/мл) при их совместной оценке отличаются высокой чувствительностью и специфичностью.

При подозрении на ИГХ биопсия печени обязательна. В ткани печени необходимо определять концентрацию и распределение железа. Если морфолог обнаруживает отложение железа во всех клетках паренхимы, а также в эпителии желчных протоков, то с высокой вероятностью можно думать о гемохроматозе. При ИГХ накопление железа происходит преимущественно в гепатоцитах. При вторичных формах перенасыщения организма железом гистологически оно определяется в повышенных количествах в клетках ретикулоэндотелия.

Наиболее информативным в диагностике ИГХ остается количественное определение железа с помощью атомно-абсорбционной спектрометрии.

Концентрация железа в здоровой печени составляет 50—100 мкг/100 мг сухой массы, а при гемохроматозе возрастает до 1000 мкг/100 мг сухой массы. В отдельных случаях концентрация железа превышает 10 мг/г сухой массы.

Диагностическое значение имеет определение индекса железа печени (И.Ж.) путем деления концентрации железа в печени на возраст больного:

Результат больше двух свидетельствует об ИГХ. При алкогольном циррозе печени этот показатель остается ниже 1,6.

Поскольку ИГХ относится к наследственно обусловленным заболеваниям, то при обнаружении в семье этой патологии целесообразно обследовать ее членов.

Болезнь печени, вызванная альфа- 1-антитрипсиновой недостаточностью Хроническое заболевание печени, ассоциированное или вызванное аутосомно-рецессивным нарушением синтеза альфа-1-антитрипсина (ингибитора сывороточной альфа-1-протеазы). Поражение печени может привести к хроническому гепатиту и циррозу или может ассоциироваться с одним из этих осложнений.

ЛАБОРАТОРНЫЕ СИНДРОМЫ ПРИ ДИФФУЗНЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ С помощью современных биохимических исследований крови можно оценить характер патологического процесса в печени и выделить ряд лабораторных синдромов, отражающих повреждения гепатоцитов, нарушения поглотительноэкскреторной и синтетической функций печени, степень иммунопатологических расстройств [2, 7]. Выделяют следующие синдромы: цитолитический, холестатичеcкий, синтетической недостаточности и мезенхимально-воспалительный.

1. Синдром нарушения целостности гепатоцитов (синдром цитолиза) Характеризуется повышением в плазме крови активности индикаторных ферментов — АсАТ, АлАТ, ЛДГ и ее изоферментов — ЛДГ4 и ЛДГ5; специфических печеночных ферментов: фруктозо-1-фосфатальдолазы, сорбитдегидрогеназы, а также концентрации ферритина, сывороточного железа, витамина В12 и билирубина главным образом за счет повышения прямой фракции.

В оценке степени выраженности патологического процесса основное значение придается активности АлАТ и АсАТ. Повышение их уровня в сыворотке крови менее чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы рассматривается как умеренная, от 5 до 10 раз — как средняя степень и свыше 10 раз — как высокая степень выраженности.

Морфологической основой этого синдрома являются гидропическая и ацидофильная дистрофия и некроз гепатоцитов с повреждением и повышением проницаемости клеточных мембран.

2. Синдром холестаза (нарушение экскреторной функции печени) Сопровождается повышением уровня и сыворотке крови ЩФ. ЛАП, ГГТФ, холестерина, в-липопротеинов, конъюгированной фракции билирубина, желчных кислот, фосфолипидов, снижается экскреция бромсульфалеина (вофавердина) и радиофармакологических препаратов.

Морфологической основой внутриклеточного холестаза являются ультраструктурные изменения гепатоцита — гиперплазия гладкой цитоплазматической сети, изменения билиарного полюса гепатоцита, накопление компонентов желчи в гепатоците, которые нередко сочетаются с цитолизом гепатоцитов. При внутрипеченочном холестазе выявляют накопление желчи в желчных ходах, а при внепеченочном — расширение междольковых желчных протоков.

3. Синдром печеночно-клеточной недостаточности Проявляется уменьшением содержания в сыворотке крови общего белка и особенно альбумина, трансферрина. холестерина, II, V, VII факторов свертывания крови, холинэстеразы, альфа-липопротеинов, но в то же время повышением билирубина за счет неконъюгированной фракции. Морфологическим субстратом синдрома являются выряженные дистрофические изменения гепатоцитов и/или значительное уменьшение функционирующей паренхимы печени вследствие ее некротических изменений.

4. Мезенхимально воспалительный синдром Характеризуется гипергаммаглобулинемией, повышением показателей белково-осадочных проб, увеличением СОЭ, появлением в крови продуктов деградации соединительной ткани (С-реактивный белок, серомукоид и др.). Наблюдаются изменения показателей клеточных и гуморальных иммунных реакций; появляются антитела к субклеточным фракциям гепатоцита, ревматоидный фактор, антимитохондриальные и антиядерные антитела, изменения количества и функциональной активности Ти В-лимфоцитов, а также повышение уровня иммуноглобулинов.

При морфологических исследованиях печени характерна активация и пролиферация лимфоидных и ретикулогистиоцитарных клеток, усиление фиброгенеза, формирование активных септ с некрозами гепатоцитов, внутрипеченочная миграция лейкоцитов, васкулиты.

При постановке диагноза ХГ нередко приходится проводить дифференциальную диагностику желтух, используя ряд клинико-лабораторных и инструментальных методов исследования, включающих:

• — клиническую оценку заболевания;
• — анамнез;
• — определение активности АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТФ, содержания холестерина, числа эритроцитов и ретикулоцитов в периферической крови, билирубина в крови и моче, содержание стеркобилина в кале;
• — комплекс рентгенологических, эндоскопических, УЗИ, радионуклидных и других исследований.

В настоящее время широко используется патогенетическая классификация желтух, где лабораторные показатели занимают ведущие позиции (табл. 8.9).

При надпеченочных желтухах лабораторные данные характеризуются увеличением в крови неконъюгированного билирубина, нормальной активностью сывороточных ЩФ, АлАТ, АсАТ и ГГТФ, отсутствием билирубинурии, уробилинурией (не всегда), повышением в кале стеркобилина, ретикулоцитозом и нередко анемией, укорочением продолжительности жизни эритроцитов, Внутрипеченочная желтуха с неконъюгированной гипербилирубинемией развивается в результате нарушения захвата билирубина печеночными клетками. Другой механизм данной желтухи — снижение конъюгации билирубина в гепатоцитах (ферментная желтуха). Эти желтухи могут быть наследственными (синдром Жильбера, Криглера—Найяра) и приобретенными (лекарственные острые и хронические паренхиматозные поражения печени, сепсис).

Таблица 8.9.

Патогенетическая классификация желтух [2].

Лабораторные данные характеризуются увеличением в крови неконъюгированного билирубина, отсутствием билирубина в моче и уробилинурии, нормальной активностью в крови АлАТ, АсАТ, ЩФ, ГГТФ и содержанием холестерина, отсутствием в крови ретикулоцитоза, анемии, изменений эритроцитов, содержание стеркбилина в кале снижено или нормальное.

Печеночно-клеточная желтуха с конъюгированой гипербилирубинемией — один из самых грозных и прогностически неблагоприятных синдромов острых и хронических поражении печени, свидетельствующий о выключении из функции более 2/з печеночной паренхимы. Лабораторные данные при этом виде желтух характеризуются увеличением уровня общего билирубина в крови с преобладанием конъюгированной фракции, активность АлАТ, АсАТ часто превышает норму в 5 и более раз, активность ЩФ обычно повышена не более чем в 2 раза, отмечаются гипои нормохолестеринемия, билирубинурия, уробилинурия со снижением содержания стеркобилина в кале. Реже печеночно-клеточная желтуха с конъюгированной билирубинемией может быть обусловлена внутриклеточным холестазом, в основе которого лежат нарушения внутриклеточного транспорта копъюгированного билирубина и экскреции его в желчь.

Для подпеченочных желтух характерны следующие лабораторные данные: копъюгированная гипербилирубинемия, билирубинурия, уробилин в моче отсутствует, стеркобилин в кале отсутствует или количество его снижено, увеличено содержание в сыворотке крови холестерина, повышена активность ЩФ (выше нормы в 3 и более раз), ГГТФ, трансаминаз.

При выявлении клинико-лабораторных признаков желтухи необходимо решить три основные диагностические задачи:

• 1. Определить тип гипербилирубинемии — конъюгированная или неконъюгированная желтуха.
• 2. При конъюгированной гипербилирубинемии установить, с чем она связана — с холестазом или печеночно-клеточной патологией.
• 3. При неконъюгированной гипербилирубинемии определить этиологию заболевания.

ГИСТОЛОГИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ХГ Биопсия печени остается важным методом диагностики ХГ и контроля за лечением больных, Показания к проведению биопсии печени при хроническом гепатите:

• — установление диагноза;
• — распознавание и исключение других видов повреждений;
• — определение степени выраженности некровоспалительного процесса (активности);
• — определение стадии болезни;
• — оценка эффективности терапии.

Глубину поражения печени и стадию заболевания определяют преимущественно путем обычного гистологического исследования. В дополнение к стандартным способам окраски часто применяют иммуногистохимические методики.

Наличие HDsAg в гепатоцитах свидетельствует о хронизации HBV-инфекции, а присутствие HBсAg — об активной репликации вируса, особенно если речь идет об избыточном накоплении HBсAg не только в цитоплазме гепатоцитов, но и в ядрах.

Тканевой HDV-антиген является более надежным маркером HDV-инфекции, чем HDVантитела в сыворотке крови.

Степень активности ХГ определяется тяжестью, выраженностью и глубиной некровоспалительного процесса. Описаны различные системы определения степени активности ХГ. Чаще всего используют полуколичественный гистологический индекс активности (HAI), известный также как система Кноделля [14] (балльная оценка разных компонентов повреждения). Однако следует отметить, что лишь первые три составляющие отражают степень активности, тогда как четвертая — стадию процесса (табл.8.10).

Таблица 8.10.

Составные компоненты гистологического индекса активности [14].

Гистологическая оценка степени активности в одних случаях хорошо коррелирует с клиническими и биохимическими критериями, в других — не удается выявить тесной корреляции. Это происходит по разным причинам, включая ошибки при заборе биопсийного материала и тенденцию гистологических критериев медленнее изменяться в ответ на терапевтические воздействия, чем биохимические параметры. Кроме того, не установлена природа корреляции каждого биохимического теста с особенностями клеточных изменений или повреждений.

Стадии ХГ отражают динамику его развития. Гистологическая оценка стадий основывается на оценке распространенности фиброза и цирроза (табл.8.11). При XГ фиброзная ткань формируется внутри и вокруг портальных трактов, сочетаясь с явлениями перипортального некровоспалительпого процесса.

Ступенчатые некрозы могут распространяться на прилежащие портальные тракты и приводить к формированию порто-портальных септ. Более того, фиброзные септы распространяются на разные расстояния от портальных трактов в печеночные дольки, порой достигая центральных печеночных вен. Эти портальноцентральные септы являются признаками активности процесса в дольках и их коллапса, то есть следствием мостовидных некрозов. Предполагается, что портально-центральные септы имеют большее значение при формировании цирроза, чем порто-портальные.

Для определения стадии заболевания кроме гистологической оценки имеет важное значение отсутствие или наличие такого осложнения, как портальная гипертензия.

Цирроз представляет собой финальную и необратимую стадию ХГ. Для оценки тяжести цирроза печени предлагается пользоваться критериями Чайлда—Пью [16], которые основываются на данных биохимических исследований-(билирубин, альбумин, протромбин) и клинических проявлениях — асцит и энцефалопатия (табл. 8.12).

Техника использования критерия Чайлда—Пью состоит в следующем: каждый из 5 приведенных показателей в группе, А оценивается в 1 балл, эти же показатели в группе В оцениваются в 2 балла, а в группе С — в 3 балла. По суммарным показателям выделяют 3 группы: первая — 5—6 баллов, вторая — 7—9 баллов, третья — более 9 баллов, В заключение следует отметить, что комплексное использование лабораторных, клинических и морфологических данных отвечает современным потребностям диагностики хронического гепатита.

Существующие серологические тесты позволяют в большинстве случаев хронического гепатита установить этиологический диагноз и расшифровать фазы инфекции (репликация, перактирование вируса). Лабораторные и клинико-морфологические исследования помогают установить степень активности, тяжесть и стадию течения ХГ.

Следовательно, окончательный диагноз ХГ должен базироваться на трех критериях:

• — этиологии;
• — степени активности:
• — стадии заболевания.

Знание этих критериев дает возможность решать вопросы прогнозирования и адекватной терапии хронических гепатитов.

Таблица 8.11.

Система определения стадий хронического гепатита.

Таблица 8.12.

Оценка степени тяжести цирроза [16].