Методы лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин

Лечение гиперпролактинемии при которой в сыворотке крови преобладает Мон ПРЛ направлено на достижение восстановления нормальной концентрации ПРЛ, восстановление овуляторных менструальных циклов, фертильности у женщин и мужчин и нарушенных половых функций у мужчин, а при наличии пролактиномы — уменьшение массы опухоли. Из обследованных нами больных медикаментозное лечение получали 539 пациентов.

Рис. 7.

Каберголин в лечении синдрома гиперпролактинемии у женщин и мужчин.

К большим достижениям в контроле за уровнем ПРЛ — относится разработка и внедрение в клиническую практику селективного агониста дофамина — каберголина (Достинекса). Каберголин является дофаминергическим эрголиновым производным, обладает выраженным и длительным ПРЛ — снижающим эффектом. Препарат ингибирует секрецию D2-дофаминовых рецепторов лактотрофных клеток гипофиза. Снижение уровня ПРЛ в сыворотке крови отмечается через 3 часа после приема Каберголина и сохраняется в течение 7−28 дней. Препарат быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта, максимальная концентрация достигается через 0,5−4 часа. Период полувыведения, оцениваемый по скорости выделения с мочой, составляет 63−68 часов у здоровых и 79−115 часов у больных с гиперпролактинемией.

Рис. 8.

Вследствие длительного периода полувыведения состояние стабильности достигается через 4 недели. Каберголин на 41−42% связан с белками плазмы крови. Прием пищи не влияет на всасывание и распределение Каберголина.

Из всех пациентов в нашем исследовании, с и без оперативного лечения Каберголин получали 353 больных из них 304 женщины и 49 мужчин. Пациенты, принимавшие комбинированное лечение из статистического анализа исключены. Монотерапию Каберголином получали 318 больных: 275 женщин и 43 мужчины. Среди женщин, получавших терапию Каберголином, у 142 была микроаденома, у 63 макроаденома, у 70-гиперпролактинемия неопухолевого генеза. Среди мужчин у 15 была микроаденома, у 23 макроаденома, у 5 гиперпролактинемия неопухолевого генеза. Уровень общего ПРЛ в сыворотке крови обследованных женщин и мужчин представлен на рис. 7.

Восстановление менструального цикла у женщин наблюдалось в 76,7%, галакторея уменьшилась или исчезла у 63%, у 24,7% наступила беременность.

Рис. 9.

У мужчин восстановление потенции произошло в 30% случаев.

Согласно полученным данным, представленным на рис.7 медиана ПРЛ в общей группе обследованных больных до лечения — 2157,5 мЕд/л минимум — 610 мЕд/л, максимум — 48 527 мЕд/л, нижний квартиль — 1334 мЕд/л, верхний квартиль — 3987 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ после лечения: 415,5 мЕд/л, минимум — 22 мЕд/л; максимум 11 284 мЕд/л; нижний квартиль — 251 мЕд/л; верхний квартиль 562 мЕд/л.

В группе мужчин с синдромом гиперпролактинемии медиана уровня общего ПРЛ до лечения составляла 2652 мЕд/л, минимум — 610 мЕд/л, максимум — 48 527 мЕд/л, нижний квартиль — 1220 мЕд/л, верхний квартиль — 7900 мЕд/л, после лечения соответственно: 385 мЕд/л; 50 мЕд/л; 9296 мЕд/л; 235 мЕд/л; 500 мЕд/л.

В группе женщин с синдромом гиперпролактинемии медиана уровня ПРЛ составляла — 2140 мЕд/л, минимум — 615 мЕд/л, максимум — 43 873 мЕд/л, нижний квартиль — 1335 мЕд/л, верхний квартиль — 3777 мЕд/л, после лечения соответственно — 423 мЕд/л; 22 мЕд/л; 11 284 мЕд/л; 254 мЕд/л; 590 мЕд/л Нормализация уровня общего ПРЛ на фоне лечения Каберголином произошла у 72,3% больных, при этом Мон ПРЛ нормализовался у 83,1%, медиана Мон ПРЛ — 1380 мЕд/л, минимум — 70 мЕд/л, максимум — 38 000 мЕд/л, нижний квартиль — 919 мЕд/л. Верхний квартиль — 3005 мЕд/л, после лечения — соответственно — 317,5 мЕд/л; 2,5 мЕд/л; 10 155,6 мЕд/л; 176,0 мЕд/л; 480 мЕд/л.

Уровень тестостерона у мужчин до и после лечения Каберголином представлен на рис. 8.

Уровень тестостерона до лечения был достоверно ниже, чем после. Медиана тестостерона до лечения 9,3 нмоль/л; минимум- 0,9 нмоль/л; максимум — 31,6 нмоль/л; нижний квартиль — 5,9 нмоль/л; верхний квартиль- 12,0 нмоль/л; после лечения соответственно: 12,0 нмоль/л; 0,9 нмоль/л; 26,3 нмоль/л; 9,1 нмоль/л; 16,7 нмоль/л.

Объем опухоли при микро и макроаденомах представлен на рис. 9 и 10.

У женщин медиана объема опухли до лечения 100,97 мм³, минимум 7,95 мм³, максимум-32 553,6 мм³; нижний квартиль — 23,4 мм³, верхний квартиль 690,36 мм³, после лечения соответственно — 63,59 мм³; минимум- 7,95 мм³; максимум — 12 813,5 мм³; нижний квартиль — 7,95 мм³; верхний квартиль — 203,97 мм³. Отмечена статистическая достоверность полученных результатов р=0,1.

Медиана объема опухоли у мужчин до лечения — 674,67 мм³, минимум — 7,95 мм³; максимум — 18 671,10 мм³, нижний квартиль — 100,97 мм³, верхний квартиль — 1882,8 мм³, после лечения соответственно: 311,94 мм³; минимум — 7,95 мм³, максимум — 24 986,33 мм³, нижний квартиль — 7,95 мм³, верхний квартиль — 1493,7 мм³, статистическая достоверность полученных результатов р=0,2.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что Каберголин нормализует или существенно снижает уровень пролактина, одновременно уменьшая размеры опухоли.

Рис. 10.

Абергин в лечении синдрома гиперпролактинемии.

Новый оригинальный лекарственный препарат — Абергин, создан Московским Агроцентром НПО Вилар. Он относится к группе агонистов дофамина и является единственным отечественным средством, стимулирующим дофаминовые рецепторы в гипоталамусе. Абергин оказывает ингибирующее влияние на секрецию гормонов передней доли гипофиза, прежде всего пролактина.

Фармакологические исследования показали, что абергин, представляющий собой композицию двух изомеров эргокриптина, обладает более продолжительной пролактинингибирующей и нейротропной активностью по сравнению с бромкриптином и относится к малотоксичным веществам.

В общей группе обследованных абергин принимали 74 пациента. Нами проведено сравнительное перекрестное исследование абергина и бромокриптина, в котором участвовало 40 женщин с синдромом гиперпролактинемии.

В результате лечения уровень пролактина достоверно снизился у пациенток обеих групп.

Медиана ПРЛ в группе обследованных больных, которые вначале принимали бромокриптин — 1394 мЕд/л, минимум — 622 мЕд/л, максимум — 20 000 мЕд/л, нижний квартиль — 1100 мЕд/л, верхний квартиль — 2729 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ после 6 месяцев лечения бромокриптином 695 мЕд/л, минимум — 123 мЕд/л; максимум 11 284 мЕд/л; нижний квартиль — 450 мЕд/л; верхний квартиль 1200 мЕд/л.

Уровень ПРЛ через 6 месяцев после замены бромокриптина на абергин составил — 533 мЕд/л, минимум — 123 мЕд/л, максимум — 11 284 мЕд/л, нижний квартиль — 423 мЕд/л, верхний квартиль — 810 мЕд/л.

Медиана ПРЛ в группе обследованных больных, которые вначале принимали абергин — 1328 мЕд/л, минимум — 707 мЕд/л, максимум — 7600 мЕд/л, нижний квартиль — 838 мЕд/л, верхний квартиль — 1747 мЕд/л. Уровень общего ПРЛ после 6 месяцев лечения абергином 432 мЕд/л, минимум — 131 мЕд/л; максимум 5150 мЕд/л; нижний квартиль — 331 мЕд/л; верхний квартиль 580 мЕд/л.

Уровень ПРЛ через 6 месяцев после замены абергина на бромокриптин составил — 643 мЕд/л, минимум — 131 мЕд/л, максимум — 8340 мЕд/л, нижний квартиль — 423 мЕд/л, верхний квартиль — 1200 мЕд/л.

Полученные по данным клинико-лабораторного анализа результаты свидетельствуют, о том, что статистически достоверных различий в сравнении этих препаратов не обнаружено. Абергин не уступает по своей эффективности бромокриптину, а в отдельных случаях показаны его преимущества.

Клинические и диагностические особенности пролактинсекретирующих опухолей у пациентов резистентных к лечению агонистами дофамина.

Нет единого подхода к понятию резистентности. В большинстве проводимых исследований, призванных оценить и оптимизировать консервативную терапию гиперпролактинемии, эффект от лечения определялся по нормализации уровня пролактина и невозможности достичь уменьшения аденомы на 50% (Molitch M.E. и соавт. 2005).

В отношении нормализации уровня пролактина терапия бромокриптином оказывается неэффективной до 30% случаев. При оценке эффективности Каберголина резистентность к терапии отмечается у 10−15% пациентов (Verhelst J. И соавт. 1999, Molitch M.E. 2003).

Из обследованных нами больных 16 отнесены к группе резистентных к лечению — 2 мужчин и 9 женщин, только в 1 случае была микроаденома, а в остальных — макроаденомы, 5 больным проводилось оперативное лечение, одному дважды.

13 лечились Каберголином, 3 -агонистами дофамина короткого действия.

На фоне лечения, в общем, по группе отмечено статистически значимое снижение уровня общего ПРЛ, но нормализации его ни в одном случае не отмечено. Медиана уровня общего ПРЛ до лечения 8410,0 мЕд/л, минимум-2373,0 мЕд/л, максимум — 29 900мЕд/л, нижний квартиль — 3668,5 мЕд/л, верхний квартиль — 16 230 мЕд/л, после лечения соответственно-2009 мЕд/л; 543 мЕд/л; 9296 мЕд/л; 1342 мЕд/л; 4675 мЕд/л.

Анализ клинических признаков больных, принимавших медикаментозное лечение (из расчета исключены пациенты, имевшие оперативное лечение) показал, что наблюдается их уменьшение через 12 месяцев лечения, однако достоверных различий между ними до и после лечения не выявлено. Так, например, наиболее часто встречающееся в этой группе больных среди женщин нарушение менструального цикла, после лечения наблюдалось реже — 9.4% по сравнению с 10,5%, но это статистически недостоверно, критерий точный Фишера p=0,3998. Анализ клинических признаков до и после лечения у резистентных к агонистам дофамина больных представлен на рис. 11.

Рис. 11.

Анализ объема опухоли у обследованных больных показал, что отмечается его достоверное уменьшение в целом по группе, но это наблюдается за счет пациентов, которым было проведено оперативное лечение,.

Рис. 12.

Наличие гиперпролактинемии в сочетании с отсутствием или стертой клинической картиной заболевания может быть связано с повышением Мон ПРЛ. При подозрении на резистентность к терапии агонистами дофамина следует исключить феномен макропролактинемии.

Исследование макропролактина в обследованной группе показало, что только у одной из обследованных он составил 61,3%. Медиана уровня ПРЛ до лечения у больных, которым проводилось определение Мон ПРЛ (9 больных) составила — 9882 мЕд/л, минимум-2373 мЕд/л, максимум-29 900 мЕд/л, нижний квартиль — 6938 мЕд/л, верхний квартиль-16 460 мЕд/л. Медиана уровня ПРЛ после лечения — 4023 мЕд/л, минимум-823 мЕд/л, максимум — 9296 мЕд/л, нижний квартиль-1391 мЕд/л, верхний квартиль-7900 мЕд/л.

Уровень Мон ПРЛ в общем по группе до лечения-7870 мЕд/л, минимум-2259 мЕд/л, максимум-19 200 мЕд/л, нижний квартиль-6194 мЕд/л, верхний квартиль-14 000 мЕд/л. Медиана уровня Мон ПРЛ после лечения -3700 мЕд/л, минимум-789 мЕд/л, максимум-8997,3 мЕд/л, нижний квартиль-1280 мЕд/л, верхний квартиль-4760 мЕд/л.

Таким образом, резистентность к терапии агонистами дофамина выявлена у 5,03% пациентов она не связана с наличием макропролактинемии. Оперативное лечение и лучевая терапия, имеющиеся в распоряжении современного врача, далеко не всегда позволяют достичь стойкой ремиссии заболевания. Разработка новых фармакологических подходов к этой категории больных требует дальнейшего исследования. На фоне приема каберголина в большинстве случаев наблюдается достаточно хорошая его переносимость с развитием меньшего числа побочных эффектов, чем при назначении агонистов дофамина первого поколения. Основным фактором при решении вопроса о дальнейшем увеличении дозы препарата следует считать сохранение терапевтического эффекта. Если на фоне увеличения дозы наблюдается дальнейшее снижение уровня пролактина, сохраняется тенденция к уменьшению размеров имеющейся пролактиномы, а так же отсутствуют выраженные побочные эффекты, то данную тактику следует считать целесообразной.