Содержание работы. 
Исследование влияния возрастного приобретенного андрогенодефицита на течение и особенности терапии сердечно-сосудистых заболеваний

Материалы и методы исследования. Настоящее исследование по дизайну было рандомизированным, открытым, проспективным. В исследование включено 564 мужчины, средний возраст которых составил 50,2±7,6 лет. От каждого пациента было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии включения: стабильная стенокардия напряжения II-III функционального класса (ФК) по классификации Канадского кардиоваскулярного общества; артериальная гипертензия I-II стадии, I-III степени; пароксизмальная форма фибрилляции предсердий.

Критерии исключения: инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе, врожденные заболевания с гипогонадизмом, гипотиреоз, тиреотоксикоз, хронические заболевания почек и печени с нарушением их функций, онкологические заболевания, доброкачественная гиперплазия предстательной железы с обструкцией мочевыводящих путей.

Диагноз ИБС, стабильной стенокардии напряжения устанавливался на основании типичной клинической картины и положительного результата нагрузочного теста (развитие типичного ангинозного приступа, сопровождавшегося депрессией сегмента ST на 1 мм и более). В качестве теста с дозированной физической нагрузкой применялась велоэргометрия по методике ступенчатой, непрерывно возраставшей нагрузки (Аронов Д.М., Лупанов В. П., 2003). Диагноз изолированной фибрилляции предсердий ставился при исключении заболеваний, способствующих ее развитию (ИБС, митральные пороки сердца, кардиомиопатии, тиреотоксикоз).

Артериальную гипертензию диагностировали по результатам офисного измерения АД в соответствии с Национальными рекомендациями по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертонии 2004 г. АД измеряли не менее двух раз с двухминутными интервалами в положении пациента сидя, фиксировали среднеарифметические значения систолического и диастолического АД. Суточное мониторирование ЭКГ (СМ ЭКГ) проводилось при помощи системы «Кардиотехника-4000» («Инкарт», Санкт-Петербург).

В табл. 1 представлено распределение больных по нозологическим формам.

Эхокардиографическое исследование проводили на аппарате Sonоline G50 компании Siemens. Массу миокарда левого желудочка (ММЛЖ) рассчитывали по формуле R. Devereux и N. Reichek (1977). Индекс ММЛЖ определяли как отношение ММЛЖ к площади поверхности тела.

Для выявления клинических признаков андрогенодефицита использовали опросник AMS (Aging Male’s Symptoms' Rating Scale), предложенный L.A.Heinemann и соавт. в 1999 г. Концентрацию тестостерона в крови определяли иммунохемилюминесцентным методом на анализаторе Immulite 2000 компании DPC. Уровень свободного тестостерона определяли расчетным методом по номограмме A. Vermeulen и соавт. (1999).

Таблица 1.

Нозологическая характеристика групп наблюдения.

Для расчета биодоступного тестостерона использовалась методика, разработанная в University Hospital of Ghent, Бельгия на основе работы A. Vermeulen и соавт. (1999) и представленная на сайте ISSAM. Индекс свободных андрогенов (ИСА) рассчитывали следующим образом: уровень общего тестостерона в крови делили на уровень ГСПС и умножали на 100%. Забор крови для исследования уровней общего тестостерона и ГСПС производился с 8 до 9 утра.

Андрогенным дефицитом считали, согласно рекомендациям ISSАM (2006), концентрацию тестостерона ниже 12 нмоль/л при наличии симптомов гипогонадизма. Холестерин (ХС) общий и ХС липоротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) определяли фотометрически на приборе КФК-3 (Россия) с использованием набора реактивов Lachema (Чехия). Уровень ХС липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) определяли по формуле W. Friedewald (1972). андрогенный кардиоваскулярный тестостерон Абдоминальный тип ожирения определяли при окружности талии более 102 см. Содержание жировой ткани в организме в процентах от массы тела определяли биоимпедансным методом с помощью прибора Body Fat Monitor BF 306 (OMRON, Япония). Для оценки выраженности абдоминального ожирения был предложен показатель, характеризующий распределение жировой ткани в области талии. С этой целью вначале определяли массу жировой ткани (МЖТ), а затем вычисляли отношение МЖТ к окружности талии (ОТ) в г/см.

Определение уровней депрессии и тревоги проводилась с помощью Госпитальной шкалы HADS (The Hospital Anxiety and Depression scale), разработанной A.S. Zigmond и R.P. Snaith в 1983 г. Вегетативные нарушения изучались с помощью методики А. М. Вейна (1998). Для оценки выраженности стресса в повседневной жизни использовали шкалу, разработанную Т.Н. Holmes и R.H. Rahe в 1967 г.

Качество жизни (КЖ) больных стенокардией и артериальной гипертензией оценивали по методике Д. М. Аронова и В. П. Зайцева (2002). Для оценки КЖ пациентов, страдающих фибрилляцией предсердий, использовалась анкета «Качество жизни больных с аритмиями», разработанная Р. А. Либис с соавт. (1998).

В качестве средства для коррекции андрогенодефицитного состояния использовалась пероральная форма ундеканоата тестостерона (УТ) — препарат Андриол (ORGANON, Нидерланды) в капсулах по 40 мг. Перед назначением ЗГТ и через 90 дней проводилось пальцевое ректальное исследование предстательной железы урологом, а также определение сывороточной концентрации простат-специфического антигена (ПСА) для исключения новообразования. Оценка влияния ЗГТ на сывороточный уровень общего, свободного и биодоступного тестостерона и ГСПС производилась через 30, 90 и 180 дней лечения.

Для установления достоверных различий в эффекте лечения больных, страдающих стенокардией и имеющих андрогенодефицит, случайным образом были сформированы основная группа и группа сравнения. Необходимое число пациентов рассчитывалось с помощью двустороннего теста 90%-й мощности и 5%-го уровня значимости для альтернативного распределения признака согласно методике, приведенной В. И. Сергиенко и И. Б. Бондаревой (2000).

Пациенты основной группы (n=71) получали, наряду со стандартной антиангинальной терапией, УТ в начальной дозе 120 мг/сут с переходом через 4 недели на поддерживающую дозу 80 мг/сут. Больные, вошедшие в группу сравнения (n=70), получали только антиангинальную терапию. Группы были сопоставимы по возрасту, функциональным классам стенокардии и сердечной недостаточности, сопутствующей патологии. До назначения лечения и через 3 и 6 месяцев терапии проводились велоэргометрическая проба и СМ ЭКГ. Пациенты в дневнике отмечали характер деятельности, количество ангинозных приступов и их характер в течение суток.

Для суждения о влиянии андрогенодефицита и его коррекции на течение гипертонической болезни были сформированы основная группа и группа сравнения (по 42 человека в каждой). Пациенты обеих групп, отобранных методом генерации случайных чисел, получали антигипертензивную терапию, включавшую 10−20 мг эналаприла и 12,5 мг дихлотиазида в сутки. Больные из основной группы получали также УТ в суточной дозе 80 мг. Эхокардиографическое исследование с определением индекса массы миокарда левого желудочка (ИММЛЖ) осуществлялось на 90-й и 180-й дни наблюдения.

Влияние андрогенного дефицита и заместительной гормональной терапии на особенности клиники фибрилляции предсердий (ФП) изучалось в двух группах пациентов.

В основную группу включено 47 больных, в группу сравнения — 46. Обследуемые лица в качестве антиаритмической терапии получали амиодарон (максимальная суточная доза 1200 мг в период насыщения, затем 600 мг в сутки в течение 10 дней с переходом на поддерживающую терапию 200 мг в сутки). В ходе дальнейшего наблюдения пациентам первой группы дополнительно назначался ундеканоат тестостерона в начальной дозе 120 мг в сутки с переходом через 4 недели на поддерживающую дозу 80 мг в сутки. СМ ЭКГ с определением параметров ВРС проводилось на 180-й день от момента включения в исследование, ЭхоКГисследование — на 90-й и 180-й дни.

Оценка антропометрических данных, симптомов андрогенного дефицита, качества жизни, уровней тревоги и депрессии проводилась на 90-й и 180-й дни наблюдения.

В течение 1 года с момента включения в исследования проводилась регистрация сердечно-сосудистых событий и исходов: острого инфаркта миокарда, инсульта, госпитализаций, операций коронарной реваскуляризации, летальных исходов.

Статистическая обработка полученных данных проведена с использованием пакета прикладных программ STATISITICA v. 6.0 (StatSoft Inc, 1984;2001).

Количественные данные (при нормальном распределении признака) представлены в виде М±SD, где М — выборочное среднее, SD (standard deviation) — стандартное отклонение. В случаях, когда распределение отличалось от нормального, данные представлены как Ме (25%;75%), где Ме — медиана, 25%;75% - интерквартильный размах в виде 25% и 75% процентилей. Качественные переменные сравнивали с помощью критерия ч² или точного метода Fisher.

Сравнение количественных показателей проводили с помощью t-критерия Student или рангового метода Wilcoxon (для зависимых переменных) и U-теста Mann-Whitney (для независимых групп). Для сравнения нескольких независимых групп использовали тест Kruskal-Wallis, нескольких зависимых переменных — ранговый критерий Friedman. Для анализа связей между изучаемыми признаками (корреляций) применяли параметрический метод Pearson и непараметрический — Spearman. Снижение относительного риска развития неблагоприятных событий (смерть, инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия) и отношение шансов рассчитывались согласно подходу, опубликованному в работе П. Н. Бабич и соавт. (2005).