Гранулематозное воспаление. 
Характеристика продуктивного воспаления

Характерно образование гранулём (узелков), возникающих в результате пролиферации и трансформации способных к фагоцитозу клеток. Хроническое гранулематозное воспаление возникает, если по каким-либо причинам из организма не могут быть удалены повреждающие факторы.

Морфогенез гранулём состоит из следующих стадий: накопление в очаге повреждения моноцитарных фагоцитов; созревание моноцитов в макрофаги и образование макрофагальной гранулёмы; трансформация макрофагов в эпителиоидные клетки и образование эпителиоидноклеточной гранулёмы; слияние эпителиоидных клеток, образование гигантских клеток инородных тел (клеток Пирогова-Лангханса), возможное образование гигантоклеточной гранулёмы.

На поле воспаления моноцит делится один раз, а затем превращается в макрофаг. Через 7 дней макрофаг трансформируется в эпителиоидную клетку (для этого необходимы продукты активированных Т-лимфоцитов, особенно гамма-интерферон).

Эпителиоидные клетки, по сравнению с макрофагом, имеют более низкую фагоцитарную способность (у них отсутствуют вторичные лизосомы и макрофагальные гранулы), но лучшую секреторная активность — они синтезируют факторы роста, цитокины, что привлекает в очаг воспаления новые лимфоциты и моноциты.

На 2-й неделе эпителиоидные клетки трансформируются в гигантские клетки Пирогова-Лангханса или через 2−3 недели в гигантские клетки инородных тел. Трансформация осуществляется чаще путем деления ядер без деления клетки, реже путем слияния клеток между собой.

Гигантские клетки Пирогова-Лангханса крупные, многоядерные (до 20 ядер), ядра располагаются частоколом по периферии (в виде подковы). Гигантские клетки инородных тел содержат еще больше ядер (до 30 и более), но они располагаются в центре клетки.

В обоих типах клеток отсутствуют лизосомы, фагоцитоз в них подменяется эндоцитобиозом. Секреторная функция их подавлена, факторы роста и цитокины не синтезируются.

Диаметр гранулем, как правило, не превышает 1—2 мм; чаще они обнаруживаются лишь под микроскопом.

Таким образом, при гранулематозном воспалении могут возникать макрофагальная гранулёма, эпителиоидноклеточная и гигантоклеточная гранулёмы. В зависимости от уровня метаболизма различают следующие виды гранулём: с низким уровнем метаболизма, возникающие при действии относительно инертных веществ (инородных тел), образующие, в основном, гигантоклеточные гранулёмы; с высоким уровнем метаболизма, возникающие в результате токсического воздействия (обычно микроорганизмов), с образованием эпителиоидноклеточных гранулём.

ПРИНЦИПЫ КЛАССИФИКАЦИИ ГРАНУЛЕМ:

• 1. по морфологии;
• 2. по этиологии;
• 3. по патогенезу;
• 4. по уровню метаболизма;
• 5. по клеточной кинетике.

По морфологии различают три вида гранулем:

• 2) макрофагальная гранулема (простая гранулема, или фагоцитома) — незрелая;
• 3) эпителиоидно-клеточная гранулема — зрелая;
• 4) гигантоклеточная гранулема — зрелая.

Выделяют также гранулемы с некрозом и без него.

В зависимости от уровня метаболизма различают.

Гранулемы с низким уровнем обмена возникают при воздействии инертными веществами (инертные инородные тела) и состоят в основном из гигантских клеток инородных тел.

Гранулемы с высоким уровнем обмена появляются при действии токсических раздражителей (микобактерии туберкулеза, лепры и др.) и представлены эпителиоидно-клеточными узелками.

По клеточной кинетике, т. е. по степени быстроты обновления клеток внутри гранулемы выделяют быстро и медленно обновляющиеся гранулемы. В быстро обновляющихся гранулемах (за 1−2 нед.) чужеродный материал лишь частично располагается в макрофагах, клетки их быстро погибают и заменяются новыми — это свидетельствует об интенсивности клеточного обновления. Они построены, в основном, по типу эпителиоидно-клеточных и встречаются при туберкулезе, лепре.

В медленно обновляющихся гранулемах патогенный агент располагается целиком в макрофагах, при этом кинетика обмена резко замедлена. Такие гранулемы чаще построены из гигантских клеток и образуются вокруг инертных инородных тел.

Этиология гранулематоза разнообразна.

Различают гранулемы установленной этиологии которые делятся на.

• 1. Инфекционные гранулемы — находят при сыпном и брюшном тифах, ревматизме, бешенстве, вирусном энцефалите, туляремии, бруцеллезе, туберкулезе, сифилисе, лепре, склероме.
• 2. Неинфекционные гранулемы встречаются
• — при пылевых болезнях (силикоз, талькоз, асбестоз, биссиноз и др.),
• — медикаментозных воздействиях (гранулематозный гепатит, олеогранулематозная болезнь);
• — вокруг инородных тел.

И гранулемы неустановленной этиологии

• — при саркоидозе,
• — болезнях Крона и Хортона,
• — гранулематоз Вегенера и др.

Известно, что для развития гранулемы необходимы два условия:

• 1) наличие веществ, способных стимулировать систему моноцитарных фагоцитов, созревание и трансформацию макрофагов
• 2) стойкость раздражителя по отношению к фагоцитам.

Эти условия неоднозначно воспринимаются иммунной системой.

• § В одних случаях (при недостаточном фагоцитозе) гранулема становится выражением реакции ГЗТ (отражает взаимодействие макрофага с Т-лимфоцитом) — иммунная гранулема, она имеет обычно морфологию эпителиоидно-клеточной с гигантскими клетками Пирогова — Лангханса. Развиваются они при сифилисе, туберкулезе, лепре, склероме.
• § В других случаях, когда фагоцитоз в клетках гранулемы относительно достаточен, говорят о неиммунной гранулеме, она представлена обычно фагоцитомой реже гигантоклеточной гранулемой, состоящей из клеток инородных тел. Это гранулемы вокруг инородных тел, частиц пыли.

Значение гранулем: отграничение (локализация) возбудителя при невозможности его элиминации.

Исходы гранулем:

• 1) рассасывание клеточного инфильтрата — редкий вариант исхода, характерен для острых инфекций — сыпной и брюшной тифы, бешенство;
• 2) некроз гранулемы — характерен для ряда инфекционных заболеваний. В развитии некроза участвуют протеолитические ферменты макрофага, а также продукты, выделяемые патогенным агентом и оказывающие токсическое воздействие на ткани;
• 3) образование язв — происходит при некрозе гранулем расположенных на коже и слизистых оболочках;
• 4) нагноение гранулем — встречается при сапе, туляремии, иерсиниозе, грибковых поражениях — когда на первых этапах появляется много нейтрофилов, но они не справляются с возбудителем и гибнут. Продукты их гибели привлекают хемотаксисом макрофаги и возникают своеобразные гранулемы с абсцессом в центре;
• 5) склероз — наиболее частый и типичный вариант исхода;
• 6) гиалиноз — чаще развивается при саркоидозе, склероме;
• 7) петрификация — характерна для сифилиса, тбц, паразитарных болезней.

Руководствуясь этиологией, в настоящее время выделяют группу ГРАНУЛЕМАТОЗНЫХ БОЛЕЗНЕЙ.

Гранулематозные болезни — это гетерогенная группа заболеваний (нозологических форм) различной этиологии, структурную основу которых составляет гранулематозное воспаление.

Эти заболевания, несмотря на их разнообразие, объединяет ряд признаков:

наличие гранулемы;

нарушение иммунологического гомеостаза;

полиморфизм тканевых реакций;

хроническое течение с частыми рецидивами;

нередко поражение сосудов в форме васкулитов.

Классификация гранулематозных болезней.

ранулематозные болезни инфекционной этиологии: бешенство, вирусный энцефалит, болезнь кошачих царапин, сыпной тиф, брюшной тиф, паратифы, иерсиниоз, бруцеллез, туляремия, сап, ревматизм, склерома, туберкулёз, сифилис, лепра, малярия, токсоплазмоз, лейшманиоз, актиномикоз, кандидоз.

Гранулематозные болезни неинфекционной этиологии: силикоз, асбестоз, талькоз, антракоз, алюминоз, бериллиоз, циркониоз, богассоз, биссиноз, амилоз.

Гранулематозные болезни медикаментозные: гранулематозный лекарственный гепатит, олеогранулематозная болезнь, ягодичная гранулема грудных детей.

Гранулематозные болезни неустановленной этиологии: саркоидоз, болезнь Крона, болезнь Хортона, ревматоидный артрит, первичный билиарный цирроз печени, гранулематоз Вегенера, панникулит Вебера — Крисчена, ксантогранулематозный пиелонефрит, ксантогранулематозный холецистит.

Гранулематозные болезни инфекционной этиологии, вызываются вирусами, риккетсиями, бактериями. По механизму развития они иммунные. По морфологической картине, в основном, сходны между собой, это объясняется сходностью морфои патогенеза. Исключение составляют специфические гранулемы (туберкулез, сифилис, лепра, склерома).

Во всех случаях инфекционные гранулемы представлены скоплением клеток системы моноцитарных фагоцитов, в некоторых гранулемах появляются многочисленные нейтрофилы и в финале развивается некроз, как это наблюдается при сапе, фелинозе (болезнь кошачих царапин, вызываемая хламидиями), иерсиниозе. гранулематозных болезнях, вызываемых грибами К гранулематозным болезням неинфекционной природы относится большая группа заболеваний, которые вызываются действием органической и неорганической пыли, дымами, аэрозолями, суспензиями. Такие гранулематозы обычно развиваются как профессиональные заболевания у шахтеров, рабочих цементной, стекольной промышленности и т. д. (силикоз, асбестоз). воспаление полип фагоцитоз гранулематозный.

Медикаментозные гранулематозные болезни чаще возникают в результате токсико-аллергического, в печени — медикаментозный гранулематозный гепатит.

Группа гранулематозных болезней неустановленной этиологии особенно велика. Одним из распространенных заболеваний этой группы является саркоидоз (болезнь Бенье-Бека-Шаумана). При саркоидозе во многих органах, но чаще всего в лимфоузлах и в легких, возникают характерные гранулемы саркоидного типа. Построена гранулема из эпителиоидных и лимфоидных клеток с гигантскими клетками двух типов — Пирогова-Ланганса и инородных тел. Особенности гранулемы: 1. отсутствие казеозного некроза, что позволяет отличить ее от туберкулезной гранулемы, 2. четкие границы (штампованные гранулемы) и 3. склонность к гиалинозу. Заболевание характеризуется нарастающим поражением все новых групп лимфатических узлов и легких, что приводит к прогрессирующей дыхательной недостаточности или сдавлению лимфатическими узлами жизненно важных органов.

Специфические иммунные гранулёмы имеют наибольшее эпидемиологическое и диагностическое значение. Их функция — фиксации возбудителей в одном месте для предотвращения их распространения по организму и, очевидно, стимуляция иммунной системы. В патогенезе и морфогенезе этих гранулём особую роль играют эпителиоидные клетки. Заболевания с образованием эпителиоидноклеточных гранулём обладают нестерильным иммунитетом, т. е. возникший иммунитет сохраняется до тех пор, пока в организме персистирует возбудитель. В результате живые возбудители постоянно стимулируют иммунную систему, поддерживая нестерильный иммунитет. Клеточный состав специфических гранулём одинаков, однако соотношение клеток и их расположение в гранулёме зависит от причины заболевания.

Признаки специфического воспаления:

• 1. вызывается определенным возбудителем;
• 2. происходит смена тканевых реакций;
• 3. хроническое волнообразное течение;
• 4. продуктивная реакция с образованием гранулем;
• 5. некроз (первичный и вторичный).

Туберкулёзная гранулёма имеет характерное строение. Её центр — зона казеозного некроза, окружённого эпителиоидными клетками, расположенными в виде частокола. Такую гранулёму называют эпителиоидноклеточной. За эпителиоидными клетками — вал из сенсибилизированных T-лимфоцитов. Между эпителиоидными и лимфоидными клетками — 1−3 гигантские клетки Пирогова-Лангханса.

Ограничивают гранулёму фибробласты, расположенные за валом лимфоцитов. При окраске по Цилю-Нильсену в эпителиоидных и гигантских клетках часто выявляют фагоцитированные микобактерии, а при импрегнации солями серебра в гранулёме видна тонкая сеть аргирофильных волокон. Сосудов в туберкулёзной гранулёме нет, поэтому в ней отсутствуют лейкоциты. Лишь в наружных зонах бугорка видны мелкие сосуды. Все начинается с экссудативной реакции. При плохих защитных свойствах организма после экссудации возникает альтерация, при хороших — пролиферация. Но пролиферация при неблагоприятных условиях может перейти в альтерацию или экссудацию с последующей альтерацией. При благоприятном течении заболевания происходят фиброз и петрификация гранулёмы, однако и в петрификатах сохраняются микобактерии, что обеспечивает нестерильный иммунитет.

Сифилитическая гранулёма (гумма) содержит зону коагуляционного некроза, гидролазы нейтрофильных лейкоцитов придают ему клейкость. Зону некроза окружают лимфоциты, плазматические клетки, нейтрофильные лейкоциты, фибробласты, а также единичные эпителиоидные клетки, макрофаги и гигантские клетки типа Пирогова-Лангханса. Вокруг гранулёмы интенсивно развивается соединительная ткань, образуя капсулу. Около капсулы в воспалительном инфильтрате много мелких сосудов с явлениями продуктивного эндоваскулита. Причина этого — инкубация бледных спирохет преимущественно в сосудах, следовательно, микроорганизмы действуют, прежде всего, на внутреннюю оболочку сосудов. Вокруг гуммы — диффузный инфильтрат из лимфоцитов, фибробластов и лейкоцитов. Быстро разрастается грануляционная ткань с последующим склерозом.

Гуммы и гуммозная инфильтрация обусловливают висцеральные поражения при третичном сифилисе. Могут поражаться многие органы и системы, но наибольшее значение в клинике имеют поражения сердечно-сосудистой и нервной систем.

Гуммы чаще располагаются в сердце, печени, костях, легких, селезенке, головном и спинном мозге.

Гуммозная инфильтрация чаще развивается в восходящей части и в дуге аорты и носит название сифилитического мезаортита. Гуммозный инфильтрат разрушает эластический каркас аорты. На месте эластических волокон разрастается соединительная ткань. В этих участках внутренняя оболочка аорты становится неровной, морщинистой, с множеством рубцовых втяжений и выбуханий, напоминая «шагреневую кожу». Малоэластичная стенка аорты в очагах поражения под давлением крови истончается, выбухает наружу и формируется аневризма грудного отдела аорты. Если гуммозный инфильтрат с аорты «спускается» на ее клапаны — формируется аортальный порок сердца. Нередко гуммозный инфильтрат переходит на коронарные артерии, что приводит к коронарной недостаточности и развитию инфаркта миокарда Диффузная гуммозная инфильтрация может также наблюдаться в печени. Возникает межуточный гепатит с последующим фиброзом и циррозом печени. Аналогичные изменения на коже и слизистых оболочках иногда приводят к резкому обезображиванию лица — язвы, рубцы, разрушение носовой перегородки и т. д. Гуммозная инфильтрация может также наблюдаться в легких, ткани яичек.

ЛЕПРА (проказа, болезнь Ганзена) — хроническое заболевание, при котором поражается кожа, верхние дыхательные пути, нервы. Возбудитель — палочка Ганзена — микобактерия лепры.

В зависимости от резистентности организма выделяют 3 формы лепры:

• 1) Лепроматозная форма (низкая резистентность);
• 2) Туберкулоидная форма (высокая резистентность);
• 3) Промежуточная форма.
• 1. Лепроматозная форма — чаще в коже образуются узелки мягкой консистенции — лепрозная гранулема (лепрома). Лепрозная гранулёма имеет тот же клеточный состав инфильтрата, что и другие специфические гранулёмы: макрофаги, эпителиоидные клетки, лимфоциты, плазматические клетки, фибробласты. Среди макрофагов видны крупные клетки с большими жировыми включениями (лепрозные шары), после разрушения клеток эти включения фагоцитируют гигантские клетки. Макрофаги содержат микобактерии лепры, расположенные в виде сигарет в пачке. Такие гигантские клетки называют лепрозными клетками Вирхова.

Лепромы нередко сливаются, образуя хорошо васкуляризированную лепроматозную грануляционную ткань, которая отделяется от эпидермиса светлой зоной соединительной ткани — характерный признак.

Поражение кожи носит диффузный характер, разрушаются придатки кожи — потовые и сальные железы, повреждаются сосуды и нервные стволики. Диффузная инфильтрация кожи иногда приводит к полному обезображиванию внешности («львиная морда»). Лепроматознаый неврит носит восходящий характер, развивается диффузная инфильтрация всех элементов чувствительных нервов макрофагами с постепенным замещением нервного волокна соединительной тканью.

Гранулемы из макрофагов с высоким содержанием микобактерий обнаруживают в печени, селезенке, костном мозге, лимфоузлах, слизистой верхних дыхательных путей, в эндокринных органах.

• 2. Туберкулоидная форма — поражение кожи и периферических нервов — характеризуется пролиферацией макрофагов, эпителиоидных клеток и гигантских клеток Пирогова-Ланганса, скоплением лимфоцитов. Клеточный инфильтрат располагается в сосочковом слое под самым эпидермисом. Микобактерии встречаются редко и в небольшом количестве. В процесс вовлекаются нервы кожи, что сопровождается потерей чувствительности. Клинически протекает легче, чем лепроматозная, возможно спонтанное излечение. Изменения внутренних органов не характерны.
• 3. Промежуточная форма (диморфная — резкое ослабление иммунитета) — в коже возникает неспецифическая клеточная реакция вокруг сосудов и придатков кожи, а, иногда и мелких нервных стволиков. Напоминает либо лепроматозную, либо туберкулоидную формы.

Осложнения лепры:

• — язвенные поражения кожи — связаны с разрушением нервных стволиков;
• — рубцы — образуются в исходе язв;
• — мутиляция — отторжение пальцев кистей и стоп из-за разрастания лепроматозной грануляционной ткани в костном мозге;
• — характерным осложнением лепры является развитие вторичного амилоидоза;
• — чаще больные погибают от вторичной инфекции или пневмонии.

Склерома (риносклерома) — вызывается палочкой Волковича-Фриша — грамотрицательная диплобацилла. Воспаление возникает в слизистой оболочке носа и распространяется на другие дыхательные пути (гортань, трахею), что приводит к сужению дыхательных путей, нарушению и затруднению дыхания вплоть до развития асфиксии.

Стадии:

• 1. серозное воспаление — полнокровие, скопление плазматических клеток, макрофагов, лимфоцитов, гистиоцитов, небольшого числа нейтрофилов. Макрофаги усиленно фагоцитируют, но полностью не переваривают диплобациллы;
• 2. образование грануляционной ткани — склеромной гранулемы — скопление макрофагов, лимфоцитов, плазматических клеток и продуктов их деградации — эозинофильных телец Русселя. Макрофаги захватывают диплобациллы Волковича-Фриша, но фагоцитоз в них незавершённый. Увеличиваясь в размерах, они превращаются в гигантские клетки Микулича. Сосуды разного калибра, казеозный некроз отсутствует;

Сап — вызывается палочкой сапа. Может протекать остро и хронически. При остром сапе узелки состоят из грануляционной ткани, макрофагов, эпителиоидных клеток с примесью нейтрофильных лейкоцитов. Узелки быстро подвергаются некрозу и гнойному расплавлению. Характерны: распад ядер (кариорексис) и возникновение абсцессов.

Для хронического сапа характерны бугорки во внутренних органах, напоминающие туберкулезные, при обострении отмечается склонность их к абсцедированию.

Неиммунные гранулёмы возникают вокруг инородных тел и в результате действия пылей, дымов, аэрозолей, суспензий. При этом возможно образование фагоцитом или гигантоклеточных гранулём. Обязательный элемент таких гранулём — макрофаг, осуществляющий фагоцитоз, незначительное количество лейкоцитов, в том числе, эозинофилов, а также гигантских клеток инородных тел. Как правило, в таких гранулёмах нет эпителиоидных клеток, много сосудов. Неиммунные гранулёмы характерны для ряда профессиональных заболеваний. Исходы этого вида воспаления — склероз и петрификация.