Роль рифаксимина в лечении постинфекционного синдрома раздраженной кишки

Цель — изучить распространение постинфекционного синдрома раздраженной кишки (СРК) у больных украинской популяции и оценить эффективность рифаксимина («Альфа Нормикс») в лечении этих пациентов.

Материалы и методы. Обследованы 242 больных СРК, которые находились на лечении в гастроэнтерологических отделениях Восточной, Центральной и Западной Украины. Диагноз СПК устанавливали по Римским критериям III с выделением в соответствии с характером стула подтипов СРК с диареей, запором, смешанного и недифференцированного.

Результаты. В украинской когорте больных постинфекционный СРК выявлен у 13,6%, из них в 64% случаев он был с диареей, а в остальных случаях — смешанного типа. Вариантов с запором и недифференцированного типа не зафиксировали. Средний возраст пациентов ((37,8 ± 6,1) года) и доля женщин (63,6%) были несколько меньше, чем в среднем при СРК.

Выводы. Применение препарата «Альфа Нормикс» в дозе 1200 мг/сут в течение 2 нед способствовало достоверному уменьшению симптоматики, в частности боли и ощущения вздутия живота. У большинства больных нормализовался стул, уменьшилась распространенность и выраженность синдрома избыточного бактериального роста, увеличилось количество бифидои лактобактерий, уменьшилось содержание условно-патогенных микроорганизмов.

Как известно, синдром раздраженной кишки (СРК) — одно из наиболее распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта (5—15%) [4]. В его патогенезе большое значение имеет изменение состава кишечной микрофлоры, что сопровождается нарушением кишечной моторики, секреции, проницаемости, центральной и периферической гиперчувствительности. В настоящее время внимание уделяется изучению роли индуцированного кишечным дисбиозом хронического воспаления в слизистой оболочке (СО) кишечника при СРК.

Выделяют особую форму СРК — постинфекционную, то есть связанную с перенесенной кишечной инфекцией. Установлено, что инфекция увеличивает риск развития заболевания в 3,5 раза, заболеваемость при этом составляет около 10%, а распространенность — от 3 до 17% [5, 16].

Предполагают, что хронизация воспаления может быть связана со стойким изменением состава кишечной микрофлоры после перенесенной инфекции. У таких пациентов в 2—84% случаев выявляли синдром избыточного бактериального роста (СИБР). Чаще всего СИБР диагностировали при помощи лактулозного дыхательного теста, который был позитивным у 34—84% больных СРК [8]. В одном из последних опубликованных многоцентровых исследований показано, что в румынской популяции СИБР при СРК встречался в 6,5 раза чаще, чем у здоровых лиц. Клинически у большинства пациентов обнаруживали СРК с диареей (СРК-Д) или смешанный вариант (СРК-С). Устранение СИБР приводило у 46,6% больных к полному, а у 31,4% — к частичному устранению симптоматики [12].

У больных с СРК-Д и СРК-С наблюдается уменьшение количества бутирати метанпродуцирующих микроорганизмов, а также лактобактерий [8, 15]. Морфологически у пациентов с постинфекционным СРК выявляют лимфоцитарную инфильтрацию слизистой оболочки (СО) кишечника клетками CD45RO+; CD4+ и CD4+CD8+ и уменьшение доли CD19⁺-клеток по сравнению со здоровыми лицами [18]. Также в СО обнаружено увеличение содержания энтерохромаффинных и тучных клеток [16]. В группе пациентов с СРК с воспалением отмечено соматическую и висцеральную гиперчувствительность и нарушение моторики [9]. Наибольшую роль в генезе СРК-Д играет микровоспаление.

Лечение больных СРК — достаточно сложная задача. Всем больным рекомендуют соблюдение индивидуально подобранной диеты с исключением непереносимых продуктов и ежедневные аэробные физические упражнения. Режим и диету при СРК необходимо соблюдать всю жизнь, а медикаментозная терапия обычно ограничивается 4—12 нед [7]. Лечение при СРК — «симптом-направленное» (symptom-orientated), то есть нацелено на облегчение симптомов [1].

Для лечения СРК используют более полутора десятков групп препаратов, но эффективность большинства из них невелика, а уровень доказательств — невысокий [4]. Лучшей доказательной базой обладают антидепрессанты (устранение симптомов СРК) и линаклотид (при СРК с запорами (СРК-З)), несколько слабее доказательства эффективности растительных волокон (в первую очередь псиллиума) и масла перечной мяты (в устранении симптомов СРК), рифаксимина и алосетрона (при СРК-Д), лубипростона (при СРК-З) [4]. Другие группы препаратов (спазмолитики, пробиотики, полиэтиленгликоль и др.) имеют слабую степень доказательств и требуют дальнейшего изучения. Таким образом, для лечения СРК-Д в нашей стране доступно несколько групп препаратов с доказанной эффективностью, в первую очередь это рифаксимин и антидепрессанты.

Рифаксимин — невсасывающийся антибиотик широкого спектра действия. После орального применения в плазме обнаруживается менее 0,01% введенного препарата. Практически весь принятый внутрь рифаксимин находится в кишечном тракте, где достигаются очень высокие концентрации препарата, и выводится с калом [8]. Рифаксимин эффективен в отношении грампозитивных, грамнегативных аэробных и анаэробных микроорганизмов, в том числе газообразующих. Препарат оказывает позитивное влияние на нормальную флору, о чем свидетельствует увеличение количества микроорганизмов семейства Lactobacillaceae [6]. Антибактериальный эффект рифаксимина связан с подавлением синтеза микробной РНК за счет инактивации Р-субъединицы РНК-полимеразы [8]. Помимо непосредственно антибактериального эффекта, у рифаксимина обнаружены другие механизмы положительного воздействия на патогенез СРК. Так, он уменьшает кишечную проницаемость для микроорганизмов и продуктов их жизнедеятельности, снижает адгезию микроорганизмов к эпителию СО кишечника. Это сопровождается уменьшением синтеза провоспалительных цитокинов и хемокинов в кишечной стенке за счет активации PXR и уменьшения образования транскрипционного фактора NF-kB и TLR-4 [3]. Уменьшение микровоспаления в свою очередь ведет к снижению висцеральной гиперчувствительности [8].

Клиническая эффективность рифаксимина у больных СРК доказана в нескольких рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). В двух небольших исследованиях продемонстрировано положительное влияние доз рифаксимина 800 и 1200 мг/сут на симптоматику СРК [14, 17]. В исследованиях TARGET 1 и TARGET 2, включавших 1260 пациентов с СРК, показано, что у больных СРК-Д 2-недельный прием 550 мг рифаксимина трижды в сутки достоверно превосходил плацебо относительно нормализации стула, уменьшения вздутия и общей симптоматики СРК, включая абдоминальную боль. Полученный положительный результат сохранялся на протяжении 10 нед после прекращения лечения. Количество побочных эффектов не отличалось от такового плацебо. Не зарегистрировано развития ни одного случая антибиотико-ассоциированной диареи, в том числе связанной с Clostridium difficile [13]. В метаанализе 5 исследований показано, что рифаксимин на 57% эффективней плацебо в отношении уменьшения симптоматики СРК и на 55% в отношении устранения метеоризма, причем частота побочных эффектов рифаксимина аналогична таковой плацебо [11].

Однако до сих пор не определены оптимальные дозировки рифаксимина, продолжительность терапии и потенциально возможное развитие резистентности кишечных микроорганизмов [8]. У больных СРК рифаксимин оказывает положительный эффект не только за счет антибактериального воздействия и коррекции СИБР В недавно опубликованном израильском исследовании показано, что у пациентов с СИБР, не связанным с СРК, применение рифаксимина устраняло СИБР и не влияло на клиническую симптоматику [2].

Цель — изучить распространенность постинфекционного синдрома раздраженного кишечника у больных украинской популяции и эффективность рифаксимина (препарат «Альфа Нормикс») в лечении этих пациентов.

Материалы и методы

Обследованы 242 больных СРК, находившихся на стационарном лечении в специализированных отделениях Восточной, Центральной и Западной Украины. Средний возраст больных — (42,3 ± 3,7) года. Среди пациентов преобладали женщины (71, 5%).

Диагноз СРК устанавливали на основании Римских критериев III, с выделением на основании характера стула подтипов с диареей, запором, смешанного и недифференцированного (СРК-Н) [10]. Вариант постинфекционного СРК устанавливали на основании анамнестических данных о предшествовавшей дебюту раздраженной кишки документально подтвержденной кишечной инфекции.

У всех больных исходно и через 2 нед лечения оценивали форму кала по Бристольской шкале, определяли частоту дефекации. Во время сонографического исследования органов брюшной полости и забрюшинного пространства устанавливали степень метеоризма (по коэффициенту ультразвуковой доступности (КУД)). Выраженность клинических симптомов (боль, вздутие, дискомфорт) оценивали полуколичественно (в сантиметрах по 10-сантиметровой визуальноаналоговой шкале). СИБР диагностировали при помощи Н₂-лактулозного дыхательного теста. Нарушение биоценоза толстой кишки выявляли при посеве кала.

Всем пациентам за 14 дней до начала исследования отменяли принимаемые препараты (сорбенты, лоперамид и пробиотики). Другие антибактериальные препараты до и во время исследования больным не назначали. Во время исследования пациенты получали стандартную диету. Препарат «Альфа Нормикс» назначали ежедневно по 400 мг (2 таблетки) три раза в сутки. Длительность приема — 14 дней.

Результаты

Установлено, что в украинской популяции постинфекционный СРК имел место у 33 (13,6%) больных: у 21 (64%) он соответствовал СРК-Д, у остальных — СРК-С. Вариантов СРК-З и СРК-Н в данной выборке больных не выявлено. Средний возраст пациентов ((37,8 ± 6,1) года) и доля женщин (63,6%) были несколько меньше, чем в среднем при СРК. Неожиданной находкой у данной подгруппы больных СРК оказалась высокая частота сопутствующего уролитиаза (42,4%), причем камни у этих больных развивались в среднем через (3,4 ± 2,6) года после перенесенной кишечной инфекции и появления симптомов СРК. Особенностями уролитиаза были большая доля уратных и уратно-фосфатных камней (42%), а также частые обострения инфекции мочевыводящих путей.

До начала лечения форма кала по Бристольской шкале у большинства пациентов соответствовала 7—8-му типу и только при СРК-С периодически отмечался стул 1—2-го типа. Частота дефекации составляла (4,9 ± 2,2) раза в сутки, КУД — (35,1 ± 5,8) %. Суммарный индекс клинических симптомов составлял (7,2 ± 1,1) см.

По данным Н₂-лактулозного дыхательного теста у 81,8% лиц с постинфекционным СРК выявлен СИБР. В подгруппах СРК-Д и СРК-С его распространенность составляла 81 и 83% соответственно. При посеве кала у всех больных обнаружен дисбиоз разной степени выраженности. Чаще всего выявляли дисбиоз 2-й степени (60,6% случаев). У 33,3% лиц установлен дисбиоз 3-й степени и только у 6,1% — 1-й степени.

В посеве кала у этих пациентов отмечено снижение содержания бифидуми лактобактерий, а также увеличение количества условно-патогенных бактерий (лактозонегативных и гемолитических штаммов E. coli, протеев, энтерококков). У больных с СРК-С также увеличивалась частота высеваемости и общее количество протея.

Через 14 дней лечения рифаксимином у большинства больных отмечено уплотнение кала до 4—6-го типа и единичные случаи кала 7-го и 2-го типа. Частота дефекации уменьшилась с (4,9 ± 2,2) до (2,7 ± 1,5) раза в сутки (р 0,05). Отмечена положительная динамика клинической симптоматики. Уменьшился болевой и диспептический синдромы, при этом суммарный индекс клинических симптомов снизился с (7,2 ± 1,1) до (4,1 ± 0,8) см (р < 0,05). Распространенность СИБР уменьшилась с 81,8 до 39,4%: у 12,1% больных установлена 2-я степень дисбиоза, у остальных — 1-я степень. При посеве кала значительно уменьшилось содержание условно-патогенных микроорганизмов, а содержание лактои бифидобактерий увеличилось. Ни у одного из пациентов после лечения рифаксимином в кале не выявлен токсин Clostridium difficile.

Обсуждение

Результаты нашего исследования свидетельствуют о высокой распространенности постинфекционного СРК (13,6%) среди больных СРК. В разных регионах Украины этот показатель составлял от 8 до 15%, что сопоставимо с данными, полученными в других странах [16].

В клинике этого варианта заболевания у всех больных доминировала диарея, только у 36% пациентов со смешанным вариантом периодически отмечены запоры. Ни в одном случае не выявлен СРК-З и СРК-Н. Вероятно, это связано с особенностями патогенеза постинфекционного СРК — изменением состава кишечной микрофлоры и ее смещением в верхние отделы кишечника с формированием СИБР Также установлено изменение состава фекальной микрофлоры — уменьшение доли сапрофитной и увеличение доли условно-патогенной флоры.

Применение препарата «Альфа Нормикс» в дозе 1200 мг/сут на протяжении 2 нед способствовало достоверному уменьшению симптоматики, в том числе боли и ощущения вздутия. У большинства больных нормализовался стул, уменьшились распространенность и выраженность СИБР, увеличилось количество бифидои лактобактерий, уменьшилось содержание условно-патогенных микроорганизмов.

синдром раздраженный кишка рифаксимин.

Выводы

Невсасывающийся кишечный антибиотик широкого спектра действия «Альфа Нормикс» высокоэффективен и безопасен в купировании клинических проявлений и устранении синдрома избыточного бактериального роста и дисбиоза у больных с постинфекционным синдромом раздраженной кишки.

• 1. Menees S. B., Maneerattannaporn M., Kim H. M., Chey W. D. The efficacy and safety of rifaximin for the irritable bowel syndrome: a systematic review and meta-analysis // Am. J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 107 (1). — P. 28—35.
• 2. Moraru I. G., Moraru A. G., Andrei M. et al. Small intestinal bacterial overgrowth is associated to symptoms in irritable bowel syndrome. Evidence from a multicentre study in Romania // Rom. J. Intern. Med. — 2014. — Vol. 52 (3). — P. 143—150.
• 3. Pimentel M., Lembo A., Chey W. D. et al. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without constipation // N. Engl. J. Med. — 2011. — Vol. 364 (1). — P. 22—32.
• 4. Pimentel M., Park S., Mirocha J. et al. The effect of a nonabsorbed oral antibiotic (rifaximin) on the symptoms of the irritable bowel syndrome: a randomized trial // Ann. Intern. Med. — 2006. — Vol. 145 (8). — P. 557—563.
• 5. Pozuelo M., Panda S., Santiago A. et al. Reduction of butyrateand methane-producing microorganisms in patients with irritable bowel syndrome // Sci Rep. — 2015. — Vol. 5. — P. 12 693.
• 6. Schmulson M., Bielsa M. V., Carmona-Sanchez R. et al. Microbiota, gastrointestinal infections, low-grade inflammation, and antibiotic therapy in irritable bowel syndrome: an evidence-based review // Rev. Gastroenterol. Mex. — 2014. — Vol. 79 (2). — P. 96—134.
• 7. Sharara A. I., Aoun E., Abdul-Baki H. et al. A randomized double-blind placebo-controlled trial of rifaximin in patients with abdominal bloating and flatulence // Am. J. Gastroenterol. — 2006. — Vol. 101 (2). — P. 326—333.
• 8. Sundin J., Rangel I., Kumawat A. K. et al. Aberrant mucosal lymphocyte number and subsets in the colon of post-infectious irritable bowel syndrome patients // Scand. J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 49 (9). — P. 1068—1075А.