Диабетическая периферическая нейропатия

Под диабетической нейропатией понимают симптомы периферической нервной дисфункции у пациентов с СД, у которых исключены другие возможные причины поражения нервной системы. Диабетическая нейропатия является самой частой периферической нейропатией [11]. Клинически значимую диабетическую нейропатию выявляют примерно у 10% больных СД [12]. Частота диабетической нейропатии не зависит от пола пациента, но связана с продолжительностью СД. Сообщают, что диабетическую нейропатию выявляют у 50% больных с длительностью СД 25 лет [11].

Патогенез диабетической нейропатии изучен достаточно подробно. Доказано, что ее развитие связано с диабетической микроангиопатией — поражением vasa nervorum, мелких кровеносных сосудов, питающих нервные волокна [13]. Ведущую роль в этом играют метаболические нарушения — накопление сорбитола, снижение содержания миоинозитола, уменьшение синтеза НАДФ-Н оксидазы (клеточный мембрано-связанный мультимолекулярный ферментный комплекс) и глутатиона, усиление перекисного окисления липидов, неферментное гликозилирование белков [14, 15]. При гипергликемии многие биохимические процессы приводят к избыточному образованию свободных радикалов, которые нарушают функцию эндотелия, и развитию эндоневральной гипоксии. Активность собственной антиоксидантной системы при СД снижена. Нарушение баланса антии прооксидантных систем вызывает формирование феномена «оксидативного стресса», при котором угнетается синтез оксида азота (NO) — основного регулятора тонуса сосудистой стенки, и происходит активация ядерного фактора (NF-kB), что инициирует выделение субстанций, в частности, эндотелина-1, еще более ухудшающих кровоток [16]. Доказано, что снижение синтеза NO-короткоживущего эндотелиального фактора в условиях внутриклеточного дефицита НАДФ-Н и является основной причиной нарушения микроциркуляции в питающих нервы сосудах.

Диабетическая нейропатия проявляется повреждением как афферентных, так и эфферентных нервных волокон. Для нее характерны дегенерация нейронов, наличие нейронов с вакуолями и гранулярными депозитами, демиелинизация нервных волокон n. vagus и nn. splanchnici, фрагментация и появление участков уплотнения в тазовых постганглионарных симпатических аксонах [17]. Уродинамические и нейрофизиологические исследования с определением порога чувствительности мочевого пузыря у больных СД показали, что практически у всех пациентов с начальными проявлениями диабетической цистопатии имеются нарушения функции Aд — и С-афферентных нервных волокон стенки мочевого пузыря [9, 18, 19]. Известно, что активация интрамуральных афферентных Aд-волокон при наполнении и растяжении мочевого пузыря является наиболее важной сенсорной функцией для инициации мочеиспускания. Уменьшение чувствительности вызывает переполнение мочевого пузыря и приводит к перерастяжению его стенки. Роль нарушений со стороны C-волокон мочевого пузыря в развитии диабетической дисфункции мочевого пузыря является другим важным направлением исследований. В нескольких проведенных исследованиях не было обнаружено прямых доказательств наличия связи между нейропатией С-волокон и развитием диабетической цистопатии [20, 21]. Возможно, это связано с тем, что обычные уродинамические исследования и «ice water» тест не обладают достаточной чувствительностью [21]. Только сравнительно недавно данная гипотеза нашла свое подтверждение при использовании внутрипузырного теста пороговой чувствительности [22]. Получены данные, свидетельствующие о наличии достоверной связи между уродинамическими показателями и повреждением Aди C-волокон в мочевом пузыре женщин с диабетической гипоактивностью детрузора, а сама нейропатия Aди C-волокон может быть основной причиной расстройств мочеиспускания на ранних стадиях СД [22].

Длительное время считалось, что повторяющиеся перерастяжения мочевого пузыря являются основной причиной снижения его сократительной активности на начальных стадиях диабетической цистопатии [23]. Однако проведенные в последнее десятилетие исследования показали, что патогенез снижения контрактильности детузора при СД является более сложным и важная роль в нем принадлежит фактору роста нервов NGF [6, 24]. NGF является нейротрофином, необходимым для дифференцировки нервной ткани, регенерации нервных волокон и поддержания нормальной функции нейронов [25]. Концентрация NGF в мочевом пузыре коррелирует с клиническими проявлениями дисфункций нижних мочевыводящих путей [26]. Гипергликемия способствует снижению синтеза нейротрофических факторов в аксонах и глиальных клетках, что приводит к нарушению аксонального транспорта, а также к гибели клеток нейроглии (шванновских клеток). Уменьшение синтеза NGF в мочевом пузыре или нарушение транспорта NGF к ганглиям люмбосакральных дорсальных корешков рассматривают как одну из причин диабетической нейропатии и цистопатии [27]. В эксперименте обнаружено, что снижение сократимости детрузора связано с дефицитом аксонального транспорта NGF в афферентных проводящих путях стенки мочевого пузыря. Более того, генная терапия, увеличивающая экспрессию NGF в Aд-волокнах афферентных волокнах, усиливала сократительную активность детрузора [28]. Отмечено, что в начальном периоде развития диабетической цистопатии, проявляющимся гипертрофией мышечных элементов детрузора и повышением активности сенсорных нейронов, уровень NGF в ткани мочевого пузыря увеличивается, но в последующем, по мере декомпенсации, содержание NGF в мочевом пузыре и сенсорных нервах снижается [5]. Уменьшение экспрессии NGF при СД сопровождается снижением содержания субстанции P [29].

Весьма важное клиническое значение имеет наблюдающееся при СД повреждение эфферентных нервных волокон. Нарушение эфферентной функции мочевого пузыря у пациентов с СД, по-видимому, вызывает детрузорную гиперактивность с нарушенной сократимостью. СД может вызывать демиелинизацию и аксональную дегенерацию эфферентных нервных волокон мочевого пузыря и приводить к уменьшению ацетилхолинэстеразной активности [30]. Указанные изменения можно охарактеризовать как парциальную автономную денервацию. Наряду с этим при диабетической цистопатии отмечают активацию M2-холинорецепторов и снижение скорости холинергической передачи [31, 32]. Повышение активности M2-холинорецепторов тормозит релаксацию мочевого пузыря и способствует развитию гиперактивности детрузора.

Необходимо отметить, что другими причинами развития гиперактивности детрузора у больных СД могут быть диабетические поражения ЦНС. Детрузорная гиперактивность может развиться у больных со связанным с СД острым нарушением мозгового кровообращения. Yamaguchi и соавт. проводили МРТ головного мозга 32 пациентам с диабетической гиперактивностью детрузора и выявили у них высокую (76%) частоту множественных церебральных инфарктов. Авторы сделали вывод о том, что в развитие гиперактивности детрузора при СД могут быть вовлечены не только периферические, но и центральные механизмы, имеющие, однако, единую природу — диабетическую васкулопатию [21]. У таких пациентов также самым частым проявлением дисфункции мочевого пузыря является детрузорная гиперактивность с нарушенной сократимостью.

В исследовании С. Yi и соавт. показано, что при экспериментальном стрептозотоцин-индуцированном СД у животных к 8 неделе после инициации болезни наблюдается уменьшение чувствительности мочевого пузыря, увеличение его емкости, уменьшение сократительной активности и увеличение количества остаточной мочи [33]. Авторы связали эти нарушения со снижением содержания в мочевом пузыре и дорсальных ганглиях пептида, связанного с геном кальцитонина (ПСГК) — неадренергического, нехолинергического нейротрансмиттера. Известно, что ПСГК играет важную роль в сенсорной функции мочевого пузыря, обеспечивая ощущение его наполненности, а снижение уровня ПСГК выявляют при атонии мочевого пузыря.