Функции печени. 
Биохимические показатели нарушения печени

Важнейшими функциями печени являются метаболическая, депонирующая, барьерная, экскреторная и гомеостатическая.

Метаболическая. Продукты расщепления питательных веществ поступают в печень из пищеварительного тракта через воротную вену. В печени протекают сложные процессы обмена белков и аминокислот, липидов, углеводов, биологически активных веществ (гормонов, биогенных аминов и витаминов), микроэлементов, регуляция водного обмена. В печени синтезируются многие вещества (например, желчи), необходимые для функционирования других органов.

Депонирующая. В печени происходит накопление углеводов (например, гликогена), белков, жиров, гормонов, витаминов, минеральных веществ. Из печени в организм постоянно поступают макроэргические соединения и структурные блоки, необходимые для синтеза сложных макромолекул.

Барьерная. В печени осуществляется обезвреживание (биохимическая трансформация) чужеродных и токсичных соединений, поступивших с пищей или образовавшихся в кишечнике, а также токсических веществ экзогенного происхождения.

Экскреторная. Из печени различные вещества эндои экзогенного происхождения либо поступают в желчные протоки и выводятся с желчью (более 40 соединений), либо попадают в кровь, откуда выводятся почками.

Гомеостатическая. Печень выполняет важные функции по поддержанию постоянного состава крови (гомеостаза), обеспечивая синтез, накопление и выделение в кровь различных метаболитов, а также поглощение, трансформацию и экскрецию многих компонентов плазмы крови.

Метаболическая функция.

Углеводный обмен.

Печень играет ведущую роль в поддержании физиологической концентрации глюкозы в крови. Из общего количества поступающей из кишечника глюкозы печень извлекает ее большую часть и тратит: 10−15% от этого количества на синтез гликогена, 60% на окислительный распад, 30% на синтез жирных кислот.

Необходимо подчеркнуть важную роль фермента глюкокиназы в процессе утилизации глюкозы печенью. Глюкокиназа, подобно гексокиназе, катализирует фосфорилирование глюкозы с образованием глюкозо-6-фосфата, при этом активность глюкокиназы в печени почти в 10 раз превышает активность гексокиназы. Важное различие между этими двумя ферментами заключается в том, что глюкокиназа в противоположность гексокиназе имеет высокое значение КМ для глюкозы и не ингибируется глюкозо-6-фосфатом.

После приема пищи содержание глюкозы в воротной вене резко возрастает: в тех же пределах увеличивается и ее внутрипеченочная концентрация. Повышение концентрации глюкозы в печени вызывает существенное увеличение активности глюкокиназы и автоматически увеличивает поглощение глюкозы печенью.

При физиологической гипогликемии в печени активируется распад гликогена. Первая стадия этого процесса заключается в отщеплении молекулы глюкозы и ее фосфорилировании (фермент фосфорилаза). Далее глюкоза-6-фосфат может расходоваться по трем направлениям:

• 1. по пути гликолиза с образованием пировиноградной кислоты и лактата; Считают, что основная роль печени — расщепление глюкозы — сводится прежде всего к запасанию метаболитов-предшественников, необходимых для биосинтеза жирных кислот и глицерина, и в меньшей степени к окислению ее до СО2 и Н2О.
• 2. по пентозофосфатному пути; В реакциях пентозофосфатного пути в печени образуется НАДФН, используемый для восстановительных реакций в процессах синтеза жирных кислот, холестерина и других стероидов. Кроме того, при этом образуются пентозофосфаты, необходимые для синтеза нуклеиновых кислот.
• 3. расщепляться под действием фосфотазы на глюкозу и фосфор.

Преобладает последний путь, который приводит к выбросу в общий кровоток свободной глюкозы.

Метаболизм липидов

В печени синтезируются желчные кислоты, при дефиците которых переваривания жиров практически не происходит. В регуляции метаболизма липидов печени принадлежит ведущая роль. Так, при дефиците основного энергетического материала — глюкозы, в печени активируется окисление жирных кислот. В условиях избытка глюкозы в гепатоцитах происходит синтез триглицеридов и фосфолипидов из жирных кислот, которые поступают в печень из кишечника.

Печени принадлежит ведущая роль в регуляции обмена холестерола. Исходное вещество в его синтезе — ацетил-КоА. Т. е. Избыточное питание стимулирует образование холестерола. Таким образом, биосинтез холестерина в печени регулируется по принципу отрицательной обратной связи. Чем больше холестерина поступает с пищей, тем меньше его синтезируется в печени, и наоборот. Принято считать, что действие экзогенного холестерина на биосинтез его в печени связано с торможением в-гидрокси-в-метилглутарил-КоА-редуктазной реакции:

Часть синтезированного в печени холестерина выделяется из организма вместе с желчью, другая часть превращается в желчные кислоты и используется в других органах для синтеза стероидных гормонов и иных соединений.

В печени холестерин может взаимодействовать с жирными кислотами (в виде ацил-КоА) с образованием эфиров холестерина. Синтезированные в печени эфиры холестерина поступают в кровь, в которой содержится также определенное количество свободного холестерина.

В печени синтезируются транспортные формы липопротеинов. Печень синтезирует триглицериды и выделяет их в кровь вместе с холестерином в форме липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).

Согласно данным литературы, основной белок апопротеин В-100 (апо Б-100) липопротеинов синтезируется в рибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. В гладком эндоплазматическом ретикулуме, где синтезируются и липидные компоненты, происходит сборка ЛПОНП. Одним из основных стимулов образования ЛПОНП является повышение концентрации неэстерифици-рованных жирных кислот (НЭЖК). Последние либо поступают в печень с током крови, будучи связанными с альбумином, либо синтезируются непосредственно в печени. НЭЖК служат главным источником образования триглицеридов (ТГ). Информация о наличии НЭЖК и ТГ передается на мембранно-связанные рибосомы шероховатого эндоплазматического ретикулума, что в свою очередь является сигналом для синтеза белка (апо В-100). Синтезированный белок внедряется в мембрану шероховатого ретикулума, и после взаимодействия с фосфолипидным бислоем от мембраны отделяется участок, состоящий из фосфолипидов (ФЛ) и белка, который и является предшественником ЛП-частицы. Далее белокфосфо-липидный комплекс поступает в гладкий эндоплазматический ретикулум, где взаимодействует с ТГ и эстерифицированным холестерином (ЭХС), в результате чего после соответствующих структурных перестроек формируются насцентные, т. е. незавершенные, частицы (н-ЛПОНП). Последние поступают через тубулярную сеть аппарата Гольджи в секреторные везикулы и в их составе доставляются к поверхности клетки, после чего очень низкой плотности (ЛПОНП) в печеночной клетке. ЛПОНП — крупные частицы, они переносят в 5−10 раз больше триглицеридов, чем сложных эфиров холестерина; связанные с апопротеинами ЛПОНП переносят их в ткани, где липопротеидлипаза гидролизует триглицериды. Остатки ЛПОНП либо возвращаются в печень для повторного использования, либо преобразуются в липопротеиды низкой плотности (ЛПНП). ЛПНП доставляют холестерин в клетки, расположенные вне печени (клетки кортикального слоя надпочечников, лимфоциты, а также миоциты и клетки почки). ЛПНП связываются специфическими рецепторами, локализованными на поверхности клеток, а затем подвергаются эндоцитозу и перевариванию в лизосомах. Освобожденный холестерин участвует в синтезе мембран и метаболизме. Кроме того, некоторое количество ЛПНП разрушается фагоцитами «мусорщиками» в ретикулоэндотелиальной системе. В то время как в клеточных мембранах происходит обмен веществ, неэстерифицированный холестерин высвобождается в плазму, где связывается с липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) и эстерифицируется жирными кислотами с помощью лецитинхолестеринацетилтрансферазы (ЛХ AT). Сложные эфиры холестерина ЛПВП превращаются в ЛПОНП и, в итоге, в ЛПНП. Посредством этого цикла ЛПНП доставляет холестерин в клетки, а холестерин возвращается из внепеченочных зон с помощью ЛПВП.

В печени происходит интенсивный распад фосфолипидов, а также их синтез. Помимо глицерина и жирных кислот, которые входят в состав нейтральных жиров, для синтеза фосфолипидов необходимы неорганические фосфаты и азотистые соединения, в частности холин, для синтеза фосфатидхолина. Неорганические фосфаты в печени имеются в достаточном количестве. При недостаточном образовании или недостаточном поступлении в печень холина синтез фосфолипидов из компонентов нейтрального жира становится либо невозможным, либо резко снижается и нейтральный жир откладывается в печени. В этом случае говорят о жировой инфильтрации печени, которая может затем перейти в ее жировую дистрофию. Иными словами, синтез фосфолипидов лимитируется количеством азотистых оснований, т. е. для синтеза фосфоглицеридов необходим либо холин, либо соединения, которые могут являться донорами метильных групп и участвовать в образовании холина (например, метионин). Такие соединения получили название липотропных веществ. Отсюда становится ясным, почему при жировой инфильтрации печени весьма полезен творог, содержащий белок казеин, в составе которого имеется большое количество остатков аминокислоты метионина.

В печени, кроме того, синтезируются кетоновые тела, в частности ацетоацетат и гидрооксимаслянная кислота, которые разносятся кровью по организму. Сердечная мышца и корковый слой надпочечников предпочитают в качестве источника энергии использовать именно эти соединения, а не глюкозу.

Метаболизм белков

Печень играет важную роль в обмене белков. Наибольшее количество белка синтезируется в мышцах, однако в пересчете на 1 г массы в печени их производится больше. Здесь образуются не только собственные белки гепатоцитов, но и большое количество секретируемых белков, необходимых для нужд организма в целом. К наиболее важным из них относится альбумин, синтез которого составляет 25% от общего образования белков в печени и 50% - от количества секретируемых белков.

Ежедневно образуется около 12 г альбумина. Его Т½ равен 17−20 сут. В зависимости от потребностей организма альбумин синтезируется в 10−60% гепатоцитов. Около 60% альбумина покидает сосудистое русло, однако оставшиеся 40% составляют наибольшую фракцию белков плазмы.

Альбумин играет важную роль в поддержании онкотического давления крови. Кроме того, он необходим для связывания и транспортировки многих веществ, в том числе некоторых гормонов, жирных кислот, микроэлементов, триптофана, билирубина, многих эндогенных и экзогенных органических анионов. Однако при редком врожденном нарушении — анальбуминемии не возникает тяжелых физиологических изменений, кроме избыточного накопления жидкости в тканях.

По-видимому, другие белки плазмы также могут связывать и переносить различные вещества; кроме того, многие гидрофильные вещества могут переноситься в свободном состоянии.

Механизмы синтеза секретируемых белков, особенно альбумина, хорошо известны. Трансляция мРНК происходит на полирибосомах шероховатого эндоплазматического ретикулума (напротив, внутриклеточные белки, такие, как ферритин, синтезируются в основном на свободных полирибосомах). При синтезе альбумина, как и других секретируемых белков, сначала образуются предшественники большего размера. Препроальбумин содержит на N-конце так называемый сигнальный пептид из 24 аминокислот. Он необходим для того, чтобы препроальбумин распознавался системой транспорта белков в мембране эндоплазматического ретикулума и направлялся в его полость для процессинга и последующей секреции (а не использовался внутри клетки и не разрушался). При процессинге сигнальный пептид отщепляется в 2 этапа, причем первый происходит еще до окончания трансляции (при этом образуется проальбумин). После завершения синтеза и процессинга молекула альбумина переносится в аппарат Гольджи, откуда транспортируется на поверхность гепатоцита. В этом процессе участвуют микрофиламенты и микротрубочки, однако сам механизм переноса неизвестен.

Вновь синтезированный альбумин может остаться в пространстве Диссе, однако большая часть его, как и других секретируемых белков, поступает в кровь. Неизвестно, где происходит распад альбумина .

Синтез альбумина регулируется рядом факторов, в том числе скоростью транскрипции мРНК и доступностью тРНК. Процесс трансляции зависит от факторов, влияющих на инициацию, элонгацию и высвобождение белка, а также от наличия АТФ, ГТФ и ионов магния. Синтез альбумина зависит также от поступления предшественников аминокислот, особенно триптофана — самой редкой из незаменимых аминокислот. У больных с крупным карциноидом синтез альбумина может резко понизиться, так как клетки опухоли используют триптофан для синтеза серотонина .

При понижении онкотического давления плазмы синтез альбумина увеличивается. печень метаболический железа глобулин Наконец, на метаболизм белков в печени влияют такие гормоны, как глюкагон и инсулин.

В печени образуются и другие секретируемые белки. Синтез и процессинг большинства из них происходит так же, как и альбумина. Многие белки в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме или в аппарате Гольджи гликозилируются, превращаясь в гликопротеиды; захват их в последующем тканями и связывание с рецепторами зависят от углеводного участка.

Большинство белков плазмы крови синтезируется в печени.

В печени синтезируются многие факторы свертывания: фибриноген (фактор I), протромбин (фактор II), фактор V, фактор VII, фактор IХ, фактор X, фактор XI, фактор XII, фактор XIII, а также ингибиторы свертывания и фибринолиза.

Синтез протромбина и факторов VII, IХ и X зависит от наличия витамина К и, следовательно, от всасывания жиров в кишечнике (витамин К жирорастворим). Витамин К активирует ферменты эндоплазматического ретикулума гепатоцитов, катализирующие гамма-карбоксилирование остатков глутаминовой кислоты в предшественниках факторов свертывания. Благодаря гамма-карбоксилированию, в частности, возрастает способность протромбина связывать ионы кальция и фосфолипиды и быстро превращаться в тромбин в присутствии факторов V и X.

Метаболическая функция печени имеет большое значение в регуляции гемостаза. Тяжелое поражение печени ведет к снижению синтеза протромбина. Гипопротромбинемия может усилиться из-за нарушения всасывания витамина К при истощении, введении антибиотиков широкого спектра действия или нарушении всасывания жиров из-за понижения концентрации желчных кислот в кишечнике (например, при холестазе). В таких случаях для нормализации уровня протромбина назначаются препараты витамина К в/м или в/в.

Однако если коагулопатия возникает в результате нарушения функции гепатоцитов и не связана с холестазом или нарушением всасывания, то введение препаратов витамина К не влияет на синтез протромбина. Т½ витамин-К-зависимых факторов свертывания значительно меньше, чем Т½ альбумина, поэтому гипопротромбинемия обычно предшествует развитию гипоальбуминемии, особенно при остром поражении печени.

У больных циррозом печени нарушения гемостаза могут усугубиться из-за тромбоцитопении, вызванной гиперспленизмом .

При болезнях печени может нарушиться синтез и других факторов свертывания. Так, тяжелое поражение печени иногда приводит к снижению концентрации в плазме фактора V. Концентрация фибриногена обычно почти не изменяется, кроме тех случаев, когда развивается ДВС-синдром. По неизвестным причинам поврежденная печень может синтезировать повышенное количество фибриногена, а также других белков, которые называют белками острой фазы воспаления (С-реактивный белок, гаптоглобин, церулоплазмин и трансферрин). Последний образуется как при повреждении печени, так и при системных заболеваниях — злокачественных новообразованиях, ревматоидном артрите, бактериальных инфекциях, ожогах, инфаркте миокарда. Видимо, синтез белков острой фазы воспаления стимулируется цитокинами, включая ИЛ-1 и ИЛ-6 .

Хотя поврежденная печень может синтезировать нормальное или повышенное количество фибриногена, но его молекулярная структура может быть значительно изменена из-за тонких нарушений синтеза белков. Возможно, это один из механизмов нарушений гемостаза, часто возникающих при хронических болезнях печени .

Печень занимает центральное место в обмене аминокислот, т.к. в ней активно протекают процессы их химической модификации. Кроме того, именно в печени происходит синтез мочевины.

Детоксицирующая функция печени Детоксикация ядовитых метаболитов и чужеродных соединений (ксенобиотиков) протекает в гепатоцитах в две стадии. Реакции первой стадии катализируются монооксигеназной системой, компоненты которой встроены в мембраны эндоплазматического ретикулума. Реакции окисления, восстановления или гидролиза являются первой стадией в системе выведения из организма гидрофобных молекул. Они превращают вещества в полярные водорастворимые метаболиты.

Основной фермент гемопротеид цитохромы Р-450. К настоящему времени выявлено множество изоформ этого фермента и отнесено, в зависимости от их свойств и выполняемых функций, к нескольким семействам. У млекопитающих идентифицировано 13 подсемейств цх Р-450, условно считается, что ферменты семейства I-IV участвуют в биотрансформации ксенобиотиков, остальные метаболизируют эндогенные соединения (стероидные гормоны, простатагландины, жирные кислоты и др.).

Важным свойством цх Р-450 является способность к индукции под действием экзогенных субстратов, что легло в основу классификации изоформ в зависимости от индуцируемости тем или веществом определенной химической структуры.

На первой стадии биотрансформации происходит образование или высвобождение гидрокси-, карбоксильных, тиоловых и аминогрупп, которые являются гидрофильными, и молекула может подвергаться дальнейшему превращению и выведению из организма. В качестве кофермента используется НАДФН. Кроме цх Р-450, в первой стадии биотрансформации принимают участие цх b5 и цитохромредуктаза.

Многие лекарственные вещества, попадая в организм, превращаются на первой стадии биотрансформации в активные формы и оказывают необходимый лечебный эффект. Но часто ряд ксенобиотиков не детоксицируется, а наоборот токсифицируется с участием монооксигеназной системы и становится более реакционноспособным.

Продукты метаболизма чужеродных веществ, образовавшихся на первой стадии биотрансформации, подвергаются дальнейшей детоксикации с помощью ряда реакций второй стадии. Образующиеся при этом соединения менее полярны и в связи с этим легко удаляются из клеток. Преобладающим является процесс конъюгации, катализируемый глутатион-S-трансферазой, сульфотрансферазой и UDP-глюкуронилтрансферазой. Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации.

Глутатион (ведущий компонент редокс-буфера клетки) представляет собой соединение, содержащее реактивную тиоловую группу. Большая его часть находится в восстановленной форме (GSH) и играет центральную роль в инактивации токсических и реактивных продуктов. Восстановление окисленного глутатиона осуществляет фермент — глутатионредуктаза, используя как кофермент НАДФН. Коньюгаты с глутатионом, серной и глюкуроновой кислотами выводятся из организма преимущественно с мочой.