Производство медицинских капсул

Капсулы представляют собой твердые лекарственные средства с твердой или мягкой оболочкой разной формы и вместимости. Как правило, капсула содержит одну дозу действующего вещества.

Оболочки капсул изготавливают из желатина, консистенция оболочки может быть изменена путем добавления глицерина или сорбитола. В состав оболочки могут входить и другие вспомогательные вещества:

• — поверхностно-активные вещества;
• — непрозрачные наполнители;
• — антимикробные консерванты;
• — подсластители;
• — красители, разрешенные к медицинскому применению;
• — ароматизаторы.

В Европе оболочки капсул изготавливают из этилцеллюлозы — это является наиболее предпочтительным, можно изготавливать из фталилцеллюлозы (при этом получаются кишечнорастворимые капсулы), метилцеллюлозы. оболочка капсула дражирование Поверхность капсул может быть маркирована.

Содержимое капсул может быть твердым, жидким или пастообразным.

Содержимое капсул не должно разрушать оболочку. Однако оболочка, напротив, под воздействием пищеварительных соков должна высвобождать содержимое капсул.

Капсулы должны иметь гладкую поверхность без повреждений и видимых воздушных и механических включений.

Различают несколько видов капсул:

• — капсулы твердые;
• — капсулы мягкие;
• — капсулы кишечно-растворимые;
• — капсулы с модифицированным высвобождением;
• — облатки.

Капсулы твердые.

Капсулы твердые имеют оболочку, состоящую из двух предварительно изготовленных частей цилиндрической формы, один конец которых закруглен и закрыт, а другой конец открыт.

Обе части должны свободно входить одна в другую, не образуя зазоров, и могут иметь специальные канавки н выступы для обеспечения «замка».

В зависимости от вместимости капсулы изготавливают восьми номеров — от ООО (наибольшего размера) до 5 (наименьшего размера) (таблица 7).

Таблица 7. Вместимость твердых капсул.

Капсулы мягкие могут быть различных размеров, вместимостью до 1.5 мл. Оболочка может быть жесткой или эластичной в зависимости от содержания пластификаторов.

Капсулы мягкие обычно формируют, заполняют и запечатывают в одной операции. Материал оболочки может содержать действующее вещество.

Жидкости могут быть заключены в капсулу непосредственно, твердые вещества обычно растворяют или диспергируют в подходящем растворителе для получения раствора или суспензии пастообразной консистенции.

Капсулы с модифицированным высвобождением — твердые или мягкие капсулы, которые имеют в составе содержимого или оболочки, или в том и другом одновременно специальные вспомогательные вещества или изготовлены специальным методом, предназначенные для изменения скорости, места или времени высвобождения действующего вещества.

Различают капсулы с модифицированным высвобождением длительного и замедленного действия.

Капсулы кншечно-растворимые — капсулы с высвобождением замедленного действия, которые должны быть устойчивыми к действию желудочного сока и высвобождать действующее вещество или вещества в кишечном соке.

Их изготавливают путем заполнения капсул гранулами или частицами, покрытыми кислотоустойчивой оболочкой или путем покрытия твердых или мягких капсул кислотоустойчивой оболочкой.

Облатки представляют собой твердые лекарственные средства с твердой оболочкой и содержат одну дозу действующего вещества или веществ. Оболочку облатки изготавливают из пресного хлеба, обычно из муки риса. Оболочка состоит из двух предварительно изготовленных плоских цилиндрических частей. Перед применением облатку погружают в воду на несколько минут, затем проглатывают, запивая водой.

Производство желатиновых капсул состоит из следующих стадий:

• — приготовление желатиновой массы;
• — изготовление (формование) желатиновых оболочек;
• — наполнение капсул;
• — их обработка;
• — стандартизация

В процессе изготовления капсул стадии могут совмещаться.

Микрокапсулирование — процесс заключения в оболочку микроскопических твердых, жидких или газообразных веществ в индивидуальную упаковку, изолирующую их от внешней среды.

Микрокапсулы имеют размеры чаще всего от I до 500 мкм.

Технология образования оболочек в последнее время достигла столь высокого совершенствования, что позволяет наносить покрытия на частицы размером менее 1 мкм. Такие частицы с оболочкой называют нанокапсулами, а процесс ее образования — нанокапсулированием.

Форма микрокапсул определяется:

агрегатным состоянием их содержимого;

методом их получения.

Жидкие и газообразные вещества придают микрокапсулам шарообразную форму. Твердые вещества — овальную или неправильную геометрическую форму, В настоящее время в виде микрокапсул выпускают ряд лекарственных веществ: витамины, антибиотики, противовоспалительные, мочегонные, сердечно-сосудистые, снотворные и другие средства.

Основные цели процесса микрокапсулирования:

• 1. Предохранение неустойчивых лекарственных веществ от воздействия внешней среды (витамины, ферменты, гормоны).
• 2. Маскировка вкуса и запаха лекарственных веществ.
• 3. Высвобождение лекарственных веществ в нужном участке ЖКТ (кишечно-растворимые микрокапсулы).
• 4. Уменьшение раздражающего и в ряде случаев токсического действия.
• 5. Пролонгирование действия. За счет замедления скорости высвобождения лекарственного вещества из микрокапсул благодаря наличию полупроницаемой оболочки.
• 6. Превращение жидкостей и газов в псевдотвердое состояние, т. е. в сыпучую массу, состоящую из микрокапсул с твердой оболочкой.
• 7. Уменьшение летучести испаряющихся лекарственных веществ (например, нитроглицерин), защищены непроницаемой для образующихся паров и газов оболочкой.

Таким образом, микрокапсулирование позволяет получить ЛС с направленной доставкой к регулируемой скоростью высвобождения ЛВ, что достигается нанесением оболочки или другими способами.

Гребования к материалам оболочки:

• 1. должен хорошо прилипать к капсулируемому веществу;
• 2. обеспечивать герметичность;
• 3. обеспечивать эластичность;
• 4. обеспечивать определенную проницаемость;
• 5. обеспечивать прочность и стабильность при хранении.

В качестве материалов применяют натуральные и синтетические полимеры.

Могут быть водорастворимыми: желатин, гуммиарабик, крахмал, ПЗП, КМЦ, спирт поливиниловый.

Водонерастворнмые: каучук, силиконы, этилцеллюлоэа, ацетат целлюлозы, полиэтилен, полипропилен, полиметакрилат, полиамид.

Применяют также воскн и липиды: парафин, воск пчелиный, стеариновую и пальмитиновую кислоты, спирты цетиловый, стеариновый, лаурн новый.

Энтеросолюбильпые соединения: шеллак, ацетофталат, ацетобутират, аиетоеукцинат целлюлозы.

Основные способы получения микрокапсул и аппаратурное оснащение. Подразделяют на три основные группы:

• 1. Физические.
• 2. Физико-химические.
• 3. Химические.

Физические методы основаны на механическом нанесении оболочек на частицы лекарственного вещества. К ним относятся методы:

• — дражирования;
• — распыления;
• — напыления в псевдоожиженном слое;
• — диспергирования в системе жидкость-жидкость;
• — центрифужное микрокапсулирование.

Метод дражирования. Применяют в основном для микрокапсулирования твердых ЛВ (кристаллического порошка, гранул).

Гранулы в виде однородной массы загружают во вращающийся котел и через форсунку, установленную у отверстия котла, разбрызгивают на поверхность перемещающихся гранул раствор пленкообразователя.

Получаемая толщина оболочки микрокапсул зависит от:

¦ температуры;

¦ концентрации пленкообразователя;

¦ скорости пульверизации раствора.

Такие микрокапсулы с твердым ядром, получаемые методом дражнрования, называются также микродраже.

Метод распыления. Используют для получения микрокапсул с твердым ядром и жировой оболочкой.

Ядра ЛВ суспендируют в растворе или расплаве жирового компонента (воск, цетиловый спирт, моно или дистеарат глицерина) и распыляют в распылительной сушилке.

Частицы ЛВ покрываются жидкими оболочками, которые затвердевают в результате испарения или охлаждения. Получаемые сухие микрокапсулы имеют размер 30−50 мкм.

Метод напыления в псевдоожиженном слое. Аппарат представляет собой коническую камеру, в нее загружают ядра будущих микрокапсул. С помощью компрессора в камеру нагнетают под определенным давлением воздух, инертный газ или их смеси. Ядра переводятся в псевдоожиженное состояние, т. е. начинают «плавать» в средней части камеры. После чего в струю воздуха или газа вводят раствор покрывающего материала.

Раствор в виде мельчайших брызг попадает на поверхность ядер, быстро высыхает и образует прочную оболочку.

При гаком методе получают микрокапсулы с оболочкой заданной толщины.

Метод диспергирования в системе .жидкость-жидкость осуществляют следующим образом.

Пересыщенные растворы ЛВ и для оболочки в виде капель или тонкой струи подаются в сосуд с мешалкой и с охлажденной несмешивающейся жидкостью (чаше всего маслом).

При вращении мешалки происходит диспергирование попадающего в масло раствора на мелки капельки.

Величина капелек зависит от:

¦ температуры масла;

¦ скорости вращения мешалки.

Образующиеся капельки быстро затвердевают (происходит изогидричная кристаллизация ЛВ из нагретого перенасыщенного раствора при резком охлаждении в масле). Форма образующихся микрокапсул приближается к шарообразной.

После затвердевания микрокапсулы отделяют от масла, промывают и высушивают.

Центрифужное микрокапсулирование. Под воздействием центробежной силы частицы капсулируемых ЛВ (твердые, жидкие) проходят через пленку раствора пленкообразователя, покрываются ею, образуя микрокапсулы. В качестве пленкообразователей применяют вещества, растворы которых обладают достаточным поверхностным натяжением и оптимальной вязкостью: желатин, натрия альгинат, поливиниловый спирт.

Физико-химические методы. Характеризуются простотой применяемого оборудования, высокой производительностью, возможностью получения ядра практически любого размера в виде газа, жидкости или твердого вещества.

Одним из основных физико-химических методов является микрокапсулирование с использованием явления коацервации. Основан на разделении фаз. Позволяет включать в оболочку ЛВ в любом агрегатном состоянии, получать микрокапсулы разных размеров с различными свойствами пленок (толщина, пористость, эластичность).

В зависимости от химического состава и характера сил взаимодействия различают коацервацию:

• — простую;
• — сложную.

Метод простой коацервации наблюдается при добавлении к раствору желатина таких соединений, как спирты, соли, силикаты.

Молекулы желатина, теряя часть молекул воды, начинают ассоциировать. Образуется отдельная жидкая фаза, называемая коацерватом.

Процесс образования микрокапсул методом простой коацервации состоит из следующих операций:

• 1. Капсулируемое вещество (масло, масляные растворы витаминов, гормонов) эмульгируют в растворе желатина при 50 С. Образуется эмульсия м/в.
• 2. В раствор пленкообразователя при постоянном помешивании добавляют 20% водный раствор натрия сульфата. Дегидратирующие свойства натрия сульфата вызывают коацервацию желатина.
• 3. Микрокапсулы коацервата с понижением температуры начинают концентрироваться вокруг капель масла сплошной тонкой пленкой желатина, образуя микрокапсулы.
• 4. Для застывания оболочек микрокапсул смесь быстро выливают в емкость с холодным раствором натрия сульфата.
• 5. Удаляют желатин, не подвергшийся коацервации и раствор натрия сульфата путем промывки микрокапсул на вибросите очищенной водой.
• 6. Сушку микрокапсул проводят с помощью адсорбента. Для этого применяют полочные конвективные сушилки (силикагельные сушилки).

Метод сложной коацервации. Примером такого способа коацервации является смешение раствора желатина и гуммиарабика, заряды молекул которых имеют положительную и отрицательную величину при нейтральном значении pH.

В этом случае молекулы притягиваются друг к другу, что приводит к коацервации.

Сложные коацерваты могут быть:

• — однокомпонентными;
• — двухкомпонентными;
• — трехкомпонентными.

Однокомпонентные коацерваты — в них оба полимера относятся к одной и той же группе химических соединений и несут равное количество положительных и отрицательных зарядов, т. е. является амфионами. Положительные заряды одного амфиона притягиваются к противоположному и наоборот.

Двухкомпонентные коацерваты — возникают при взаимодействии двух противоположно заряженных полимеров.

Трехкомпоненшные коацерваты — при их образовании участвуют амфионы, т. е. макрокатионы или макроанионы.

Мирокапсулироваиие методом разделения фаз. Этот метод основан на применении как водных, так и неводных растворов полимера, образующих стенки микрокапсул.

Схема микрокапсулирования:

• 1. Готовят водный раствор полимера;
• 2. В полученный раствор вводят капсулируемое вещество в виде дисперсии;
• 3. Затем путем изменения состава или температуры системы, полимер в растворе переводят в метастабильное состояние;
• 4. В результате в системе образуется новая дисперсная фаза в виде высококонцентрированного раствора.

Получение микрокапсул ацетилсалициловой кислоты (вышеописанным способом).

• 1. Порошок аспирина увлажняют буферным однозамещенным раствором калия фосфата (pH 2,5);
• 2. Затем увлажненную массу сушат и измельчают; получают стабилизированный порошок;
• 3. Далее в циклогексане при температуре 20 °C диспергируют этилцеллюлозу, уксусный ангидрид и полиэтилен. Увеличивают температуру до 80 °C. Это приводит к солюбилизации компонентов;
• 4. Не снижая температуры в растворе диспергируют стабилизированный аспирин.
• 5. Далее постепенно, интенсивно перемешивая охлаждают систему до 25 °C.
• 6. Полученные микрокапсулы отделяют.

Роль агента, вызывающего разделение фаз, здесь играет полиэтилен. Он также предотвращает гидролиз аспирина.

Электростатический метод. Характеризуется тем, что в момент образования оболочек микрокапсул, раствор полимера и ЛВ находятся в состоянии аэрозоля. В момент образования оболочки оба аэрозоля имеют противоположные по знаку заряды, что обеспечивает их эффективное взаимное притяжение.

Установка для получения микрокапсул указанным методом имеет три камеры:

• — две распылительные, служащие для образования аэрозолей полимерного раствора (ядра);
• — одна смесительная, где врезультате взаимодействия противоположных частиц образуются оболочки микрокапсул.

После завершения процесса микрокапсулы охлаждают и собирают в специальном коллекторе.

Химические методы. Основаны на реакциях полимеризации и поликонденсации на границе раздела двух несмеишвающихся жидкостей.

Механизм получения микрокапсул способом межфазной полимеризации заключается в следующем:

• 1. В масле сначала растворяют ЛВ, затем мономер (например, метилметякрилат) и соответствующий катализатор реакции полимеризации (перекись бензола);
• 2. Раствор нагревают 20 мин при температуре 55°С- (для ускорения реакции полимеризации);
• 3. Полученный раствор вливают в водный раствор эмульгатора;
• 4. Образующуюся эмульсию М/В выдерживают для завершения процесса полимеризации в течении 4 часов;
• 5. Полученный полиметакрилат, нерастворимый в масле, образует вокруг своих капелек оболочку;
• 6. Образовавшиеся микрокапсулы отделяют фильтрованием или центрифугированием. Промывают и сушат.

Микрокапсулирование межфазной поликонденсацией осуществляют слиянием двух неемешивающихся друг с другом растворов. Например, водного раствора этилендиамина и толуольного раствора дихлорангидрида. На границе раздела двух фаз образуется высокомолекулярный слой полимерполиамида.

Образующийся полиамид нерастворим ни в водной, ни в органической фазах и он формируется на границе раздела фаз.

Лекарственные формы микрокапсуя.С.пансулы, медулы, суспензии, таблетки-ретард, брикеты, ректальные капсулы.

• 5. Алгоритм работы студентов.
• 1. Приготовить 10 мягких желатиновых капсул методом погружения.
• 2. Заполнить капсулы касторовым маслом и запаять.
• 3. Начертить технологическую схему производства желатиновых капсул,
• 4. Провести анализ готового продукта.
• 5. Получить микрокапсулы ацетилсалициловой кислоты методом диспергирования в системе жидкость-жидкость.
• 6. Начертить технологическую схему производства микрокапсул ацетилсалициловой кислоты.
• 7. Провести анализ готового продукта.

Характеристика готового продукта: капсулы яйцевидной формы, упругие без натеков и механических загрязнений, с гладкой округлой запайкой. Заполнены вязкой бесцветной слегка желтоватой жидкостью со своеобразным запахом.

Упаковка: по 15 штук в стеклянные банки.

Хранение: в хорошо укупоренной таре, в сухом, прохладном, защищенном от света месте. Срок годности 2 года.

Применение: слабительное средство.

Состав по ФС 42−733−73.

Глицерина5г Желатина2,5 г.

Воды Р6мл Масла касторового1 г Характеристика исходного сырья.

Описание технологического процесса:

Варка желатиновой массы. В колбу вместимостью 50 мл загружают б мл горячей свежепрокипяченной воды Р, 5 г глицерина и 2,5 г желатина. Массу нагревают при температуре 82−84°С до полного растворе;

ния желатина. Прозрачный раствор выливают в фарфоровый тигель и используют для приготовления капсул. Температура массы при формировании капсул должна быть в пределах 38−42°С. При более низкой температуре масса густеет и стенки капсул получаются слишком толстыми. а при высокой температуре — очень тонкими.

Формование капсул. Металлические формы (оливы) протирают марлевыми тампонами, пропитанными персиковым маслом и охлаждают мри температуре 3−5°С в течении 10 мин. Охлажденные формы плавно погружают в желатиновую массу на 1−2 с. Для равномерного распределения массы формы плавно поднимают, одновременно вращая в горизонтальном положении вокруг своей оси. Когда пленка загустеет, рамку с формами ставят в холодильник для желатирования при температуре 5 °C на 6−7 мин. Охлажденную рамку вынимают из холодильника, снимают желатиновые оболочки и устанавливают их на подставки. Правильно приготовленные капсулы должны быть прозрачными и свободными от пузырьков воздуха и механических примесей.

Наполнение капсул. Наполнение капсул касторовым маслом производят при помощи шприца с иглой, которую вводят в отверстие капсул, не смачивая края маслом.

Запаивание капсул. Запаивают капсулы при помощи электрического паяльника, нагретого до температуры 55−56°С. Запайка может производиться каплей расплавленной желатиновой массы, которая наносится на отверстие капсулы с помощью металлической петли. Запайка должна быть округлой и гладкой. Запаянные капсулы сушат при температуре 23−26°С и промывают изопропиловым спиртом. Промывка спиртом увеличивает прочность стенок капсулы вследствие дегидратации желатина.

Анализ готового продукта:

Подлинность. Содержимое из двух нарезанных капсул смешивают с половинным объемом петролейного эфира. Раствор должен быть прозрачным. При дальнейшем прибавлении петролейного эфира раствор мутнеет.

Плотность 0,948−0,968.

Показатель преломления 1,475−1,480.

Кислотное число не более 2,0.

Число омыления 176−180.

Йодное число 82−88.

Определение содержимого капсулы. 2 капсулы взвешивают на часовом стекле с точностью до 0,01 г. Капсулы надрезают, освобождают от содержимого, оболочки тщательно промывают эфиром и после удаления эфира помещают на то же часовое стекло и взвешивают. Содержание лекарственного средства в одной капсуле должно быть 1,0 г.

Распадаемость. Не более 20 минут, если в частных статьях нет других указаний.

Описание технологического процесса производства микрокапсул ацетилсалициловой кислоты. Получение мнкрокапсул методом диспергирования в системе жидкостьжидкость проводят на лабораторной установке, изображенной на рисунке 8.

Рисунок 8. Установка для получения мнкрокапсул методом диспергирования 1 — обогреваемая воронка с диспергируемым раствором; 2 — сосуд с охлажденным маслом; 3 — мешалка.

В цилиндр на 500 мл наливают до метки подсолнечное масло и охлаждают в холодильнике до 5 °C. 5,0 г желатина растворяют в 25 мл воды Г и смешивают при температуре 40 °C с раствором 2,5 г ацетилсали;