Клиническая фармакология антибронхообструктивных средств

Понятие, основные причины и симптомы бронхообструктивного синдрома. Бронхообструктивный синдром (БОС) — это патологическое состояние, которое характеризуется нарушением бронхиальной проходимости в результате функциональной или органической патологии. БОС обычно проявляется приступообразным кашлем, одышкой и приступами удушья.

Основными причинами БОС являются:

• а) бронхоспазм — сужение просвета бронхов за счет повышения тонуса гладких мышц их стенок; по происхождению бронхоспазм может быть рефлекторным, аллергическим и медиаторным, аллергическим и медикаментозным;
• б) воспалительный отек (клеточная инфильтрация) слизистой бронхов инфекционного, аллергического или гемоориалического (застой крови в малом круге кровообращения) происхождения;
• в) нарушение мукоципларного транспорта (МЦТ), приводящее к накоплению в просвете бронхов вязного секрета (подробнее о МЦТ будет сказано ниже).

В этиологии БОС кроме того могут иметь место гиперпластические изменения стенок бронхов (утолщения фиброзного типа), трахеобронхиальная дискинезия и экспираторный (на выдохе) коллапс мелких бронхов вследствие снижения их эластичности на фоне энфиземы, а также многие другие прицессы и состояния (всего около 100!).

БОС наиболее часто встречается при бронхиальной астме (БА), хроническом бронхите, эмфиземе легких и пневмониях.

Принципы фармакотерапии при БОС.

Выделяют следующие принципы медикаментозного лечения БОС:

а). Воздействие на причинный фактор. При этом выделяют два принципиальных варианта когда:

возможности ограничены: например, при атонической БАустранение контакта с аллергеном или гипосенсибилизация;

возможности реальны: например, устранение механической обтурации бронхов (опухоль, инородное тело и др.), устранение застойных явлений в легких на фоне сердечной недостаточности или проведение антибактериальной терапии ХОБ.

б). Воздействие на патогенез БОС: это основа леченияя больных с БОС, направленная на механизм развития БОС, позволяющая значительно улучшить бронхиальную проходимость.

Лекарственные средства, применяемые при БОС.

Их условно разделяют на следующие группы:

а) Базисные препараты:

бронхолитики;

отхаркивающие средства;

противокашлевые средства;

глюкокортикостероиды (ГКС);

стабилизаторы мембран тучных клеток;

антигистаминные средства;

б) Вспомогательные препараты:

антибактериальные средства;

периферические вазодилятаторы;

диуретики;

кардиотоники.

Вспомогательные препараты улучшают бронхиальную проходимость косвенно.

Клиническая фармакология бронхолитиков. Бронхолитики — это группа лекарственных препаратов, реализация интегрального (как правило!) механизма действия которых сопровождается снижением тонуса гладкомышечных клеток стенок бронхов и увеличением просвета последних.

Бронхолитики делят на следующие группы:

а). Базисные средства (деление зависит от типа рецепторной системы, на которую оказывают влияние препараты):

адреностимуляторы (адренергическая система);

холиноблокаторы (холинергическая система);

метилксантилы (пуринергическая система);

б). Вспомогательные средства:

альфа — адренолитики;

ганглиоблокаторы;

антагонисты кальция.

в). Комбинированные средства. (см. ниже) Клиническая фармакология адреностимуляторов.

Различают следующие группы бронхолитиков — адреностимуляторов:

а). , — адреностимуляторы (стимулируют 1, 2, 1, 2 — адренерецепторы (АР):

прямого действия: адреналина гидрохлорид;

непрямого (косвенного) действия: эфедрина гидрохлорид;

• б). 1, 2- адреностимуляторы: изопротеренол (изадрин);
• в). 2 — адреностимуляторы:

с полной селективностью: короткого (4−6 час.) — сальбутамол, тербуталин, гексапреналин и длительного (10−34 час.) формотерол, бамбутерол, сальметерол, альбутеролдействия;

с частичной селективностью (полуселективные): орципреналин, фенотерол.

Механизм бронхолитического эффекта препаратов данной группы связан с воздействием их на 2- АР стекок бронхов и образованием мембранного комплекса, состоящего из 2- АР, преобразователя (Gбелок) и катализатора (адепилатциклаза). Мембранный комплекс стимулирует превращение АТФ в цАМФ, который в свою очередь активизирует фосфорилирование легких цепей миозина с помощью протеинкиназного механизма: наблюдается миорелаксация. Одновременно снижается уровень внутриклеточного Са+2 как за счет уменьшения его поступления в клетку, так и за счет его избыточного депонирования в саркоплазматическом ретикулуме.

Применение — адреностиуляторов (адреналин, эфедрин) ограничено рядом нежелательных реакций и особенностями их фармакокинетики (ФК) и фармакодинамики (ФД). Так, для адреналина харктерен быстрый метаболизм (длительность эфффекта от 40 до 120 мин.), он может повысить давление в сосудах легких (стимуляцияАР), что снижает газообмен и может усилить бронхоспазм при тяжелой форме БА, Для эфедрина характерны длительная латентная фаза (40−60 мин.) и побочные эффекты (бессонница, запоры, повышение АД, тахикардия, тремор, лекарственная зависимость, тахифилаксия).

Изопротеренол (изадрин) — 1, 2- адреностимуляторкроме бронходилетации (возбуждение 2- АР) может снижать выделение медиаторов аллергии из тучных клеток, снижать агрегацию тромбоцитов и улучшать микроциркуляцию. Он также может вызвать тахикардию, аритмии сердца, повысить потребность миокарда в О2 (1- эффект). Длительность эффекта препарата не более 3 часов, хотя начало действия быстрое — через 30−60 секунд. Наиболее эффективен в аэрозолях, однако и влияние на сердце при таком способе применения максимально.

Наиболее часто в клинической практике используются 2- адреностимуляторы:

• а). Орципреналин (алупент, астмопент). Действует препарат до 3−5 часов. В отношении 2- АР селективен частично. К наиболее частым побочным эффектам относят тахикардию и тремор.
• б). Фенотерол (беротен). Полуселективный 2- адреностимулятор. Длительность эффекта до 7−8 часов. Побочные эффекты возникают редко.
• в). Тербуталин (бриканил). Селективный 2- адреностимулятор. В клинической практике применяется с 1974 г. Длительность эффекта до 7 час. Может стимулировать МЦТ.
• г) Сальбутамол (вентолин). Наиболее селективныи и безопасный 2- адреностимулятор. Эффект после однократного применения длится до 5 час.

В настоящее время для лечения БОС успешно стали применяться 2- адреностимуляторы длительного действия. Частота их использования в течение суток составляет 1−2 раза, а некоторые (сальметерол) можно применять и еще реже. Длительность эффекта связана с их строением: длинная липофильная боковая цепь препаратов позволяет им более продолжительно находиться в контакте с 2- АР.

К данной группе относятся следующие препараты:

• а) Формотерол — лучше всего предотвращает, так называемую позднюю астматическую реакцию, вызванную воспалительным процессом, и бронхоспазм, вызванный гипервентиляцией (астма физического напряжения); эффект длится до 10 часов;
• б) Альбутерол — способен подавлять вызываемые аллергеном нарушения функции внешнего дыхания и повышение уровня циркулирующего гистамина и фактора хемостаксиса нейтрофилов;
• в) Бамбутерол (бамбэк) — эффективен для предупреждения ночных приступов БА, действует в течение 24 часов;
• г) Сальметерол (серевент, совентол) — способен подавлять выделение воспалительных и спазмогенных медиаторов из легких, действует до 34 часов.

Подводя итог вышесказанному, можно сказать, что леченый эффект 2- адреностимуляторов при БОС заключается в следующем:

• а) снижение тонуса бронхов за счет возбуждения 2- АР (просвет бронхов увеличивается);
• б) повышение уровня цАМФ в тучных клетках, приводящее к стабилизации их мембран и снижении выхода медиаторов аллергии и воспаления;
• в) противовоспалительное действие, сопровождающееся уменьшением выраженности поздней астматической реакции (наиболее характерно для длительно действующих препаратов);
• г) улучшение МЦТ.

Чаще всего 2- адреностимуляторы применяются ингаляторно, для чего препараты выпускаются в дозированных аэрозольных баллончиках. Такой способ введения обеспечивает быстрое наступление эффекта, минимизирует системное действие, создает удобства (портативность) и позволяет дозировать препараты. Существует также энтеральный (таблетки), особенно характерный для длительно действующих препаратов, и инъекционный (в/м, п/к, в/в) способы введения 2- адреностимуляторов. Способ применения обусловливается клинической ситуацией.

При применении 2- адреностимуляторов возникают и нежелательные эффекты. Они наиболее характерны для неселективных и полуселективных препаратов. Их можно разделить на группы:

• а) со стороны сердечнососудистой системы: тахикардия, повышение потребности миокарда в кислороде, аритмогенный эффект, повышение АД;
• б) со стороны бронхолегочной системы:

толерантность синдром запиранияхарактерен для селективных средств и связан с вазодилятацией сосудов подслизистого слоя бронхов, развивается отек, что сопровождается уменьшением их просвета на фоне максимального расслабления мышц стенок бронхов;

синдром рикошета — связан с повышением тонуса гладкомышечных элементов стенок бронхов за счет «блокады» 2- АР фармакологически активными метаболитами при неоправданно частом применении препаратов (возможно влияние препаратов и на — АР).

Для повышения безопасности терапии БОС с помощью 2- адреностимуляторов ингаляторного типа существуют правила их рационального применения:

• а) перед употреблением ингалятор необходимо встряхнуть и затем держать баллоном вверх;
• б) ингалятор держат перед широко открытым ртом и нажим делают в начале вдоха (доза препарата приблизительно н, а 10−20% увлекается в бронхи током воздуха), что снижает резорбуию препарата из ротовой полости;
• в) после вдыхания препарата на 4−5 сек. задерживают дыхание;
• г) второй вдох делают через 1−1,5 мин. в случае если нет никакого эффекта, а если он есть — через 10−15 мин (это время необходимо для наступления максимального эффекта от «первой» дозы);
• д) при отсутствии эффета от двух ингаляций следует использовать другие бронхолитики (н-р, метилксантины);
• е) препараты следует применять в дебюте удушья;
• ж) повторное применение следует производить через 6−8 часов, т. е. на 1−2 часа позже, чем длительность действия короткодействующих средств (4−6 час.) — это необходимо для полного удаления из организма ФАМ;
• з) инъекционное введение препаратов позволяет оказывать более выраженное влияние на мелкие бронхи;
• и) у пожилых лиц пользоваться данными средствами следует с осторожностью (при необходимости выбор останавливают на селективных средствах).

Рационализировать фармакотерапию бронхолитиками — адреностимуляторами можно и с помощью спейсеров. Спейсер — это пластмассовый сосуд грушевидной или цилиндрической формы, выступающий в роли насадки на баллонингалятор. Вдыхание препарата осуществляется через спейсер (с его другого конца). Поступают так: вначале 1−2 дозы средства «вводят» в спейсер, а затем осуществляют вдох из него. Это позволяет:

• а) снизить до минимума отложение средства на слизистой ротовой полости и голосовых связках;
• б) улучшить координацию вдоха и ингаляции;
• в) исключить холодовое воздействие фреона;
• г) обеспечить более равномерное распределение вдыхаемое препарата в дыхательных путях.

Оптимальный выбор 2- адреностимулятора можно осуществить следущими способами:

С помощью фармакологических проб на фоне пневмотахиметрического (скорость вдохи и выдохи) и спирографического контроля. Увеличение ОФВ1 (объем форсированного выдоха за 1 сек.) более чем на 15% от исходного говорит об обратимости обстукции и эффективности препарата.

У лиц склонных и аритмиям вышеуказанные мероприятия проводятся на фоне суточного могиторирования ЭКГ.

Для определения сроков введения препарата изучают суточный профиль бронхиальной обстукции с помощью пикфлуометров (пневмотахиметрия выдоха).

Клиническая фармакология холиноблокаторов.

Атропин и атропиноподобные (платифиллин, белладонна, метацин и др.) вещества издавна применяются для лечения БА и других заболеваний, протекающих с БОС. Экстракт белладонны служил одним из компонентов курительных смесей в Древней Индии. Именно из Индии англичане и выводили методику изучения кольяна для улучшения отхождения мокроты и уменьшения кашля при легочной патологии.

После появления 2- адреностимуляторов эти средства отошли на второй план, а по своей эффективности они здорово уступают и метилксантинам. В той или иной степени это обусловлено отсутствием у данных препаратов способности оказывать селективное блокирующее влияние на МХРС бронхов. Среди недостатков, характерных для неселективных, холиноблокаторов, следует выделить следующие:

• а) появление чрезмерного количества симпатомиметических эффектов на фоне передозировки (повышение АД, тахикардия, атония кишечника, мочевого пузыря, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодация);
• б) резкое снижение железистой секреции, особенно бронхиальной, что приводит к высушиванию бронхов, сгущению мокроты;
• в) стимуляция ЦНС: беспокойство, судороги, галлюциниции, психозы.

В настоящее время обычно применяют селективные Мхолиноблокаторы, обладающие избирательной способностью блокировать МХРС бронхов. Наиболее распространенным из них является ипратронизм бромид (атровент). В свое время в Советском Союзе был выпущен селективный Мхолиноблокатор тровентол. От атпровента он отличается наличием в своей структуре атома йода (вместо брома) и отсутствием двух метильных группировок.

Механизм бронхолитического действия холиноблокаторов заключается в их способности в результате блокады МХРС снижать уровень у ГМФ и захват Са+2 из внеклеточного пространства в клетку (мышцы при этом расслабляются).

Атровент применяется ингаляторно с помощью турбоингалятора (порошок в капсулах) или аэрозоля (баллончики). Бронхолитическая активность низкая. Эффект начинается через 30 минут, максимум эффекта через 1- 1,5 часа, длительность 6−7 часов. Назначают по 2 вдоха 4 раза в сутки. Допускается для профилактики приступов удушья применение у больных с глаукомой.

Наиболее оптимально применение атровента при:

• а) обструкции крупных бронхов (хронический обструктивный бронхит);
• б) при БОС, вызванном раздражением (рефлексы с n. vagus);
• в) при ночном обстукции;
• г) у пожилых больных.

Среди побочных эффектов у части больных встречается появление горячи во рту. Системные побочные эффекты редки.

Атровент вместе с фенотеролом входит в состав комбинированного препарата «Беродуал», выпускаемый в аэрозольных баллонах. Комбинация бронхолитиков разного механизма действия позволяет применять «Беродуал» не только для профилактики, но и для купирования приступов удушья, а снижение дозы каждого из участников комбинации создает условия для повышения безопасности его применения.

Клиническая фармакология метилксантинов.

Данная группа бронхолитиков, относящихся в химическом плане и производным пурина, в 70-х годах нашего столетия пережила своеобразную эпоху Ренессансе (возрождения), что стало возможным благодаря тщательному изучению особенностей их фармакодинамики через призму особенностей фармакокинетики.

Механизм бронхолитического действия метилксантинов теперь уже достачно известен. Он складывается из нескольких компонентов:

блокада А1 и А2- адренозиновых рецепторов (рецепторы Р1- класса). Следует сказать, что стимуляция аденозином А1- рецепторов сопровождается угнетением аденилагциклазы и снижением уровня цАМФ в клетках, а возбуждение А2- рецептов, наоборот, приводит к активации указанного фермента и увеличению внутриклеточного уровня цАМФ. Поскольку в бронхов находится больше А1- рецепторов, то результирующий эффект блокады аденозиновых влияний на этой тип рецепторов сопровождается бронхиальной миорелаксацией, связанной с накоплением цАМФ в гладкомышечных клетках;

блокада фосфодиэстеразы (ФДЭ), фермента, принимающего участие в процессах котаболизма цАМФ: уровень цАМФ в гладкомышечных клетках также увеличивается;

уменьшение уровня внутриклеточного Са+2 за счет увеличения его захвата саркоплазматическим ретикулумом и митохондриями;

повышение чувствительности 2- АР и эндогенным катехолеминам и увеличения выброса из везикул норадреналина;

снижение выброса гистамина из тучных клеток за счет стабилизации их мембран;

снижение образования простагландиновконструкторов (группа F2).

Кроме того метилксантины способны:

• а) снижать давление в малом круге кровообращения за счет вазодилятации;
• б) повышать чувствительность дыхательного центра к H2CO3 (естественный стимулятор дыхательного центра);
• в) тонизировать дыхательную мускулатуру (диафрагма и межреберных мышцы);
• г) улучшать МЦТ.

Метилксантины предназначены, прежде всего, для купирования острых приступов удушья при патологии легких (БА, ХОБ), сопровождающихся БОС и при астматическом состоянии (в/венные иньекции), а также для профилактики приступов (особенно почных) удушья (энтеральный прием пролонгированных форм).

В лечебной практике для этих целей применяются теофиллин и его водорастворимые соли (эуфиллин, аминофиллин). Последние состоят из теофиллина и этилендиамина, который обеспечивает водорастворимость лекарственного средства. Наиболее широко используются:

• а) Эуфиллин — 2,4% раствор в ампулах для в/венных инфузий (24% раствор обладает весьма низкой терапевтической эффективностью) и таблетки (0,15) для энтерального приема.
• б) Пролонгированные теофиллины — предназначены для приема внутрь с целью профилактики приступов удушья. Различают препараты I (ретафил, теодур, дурофиллин) и II (теопэк, конофиллин, эуфилонг) поколения. Появление и распостранение в клинической практике пролонгированных форма метилксантинов обязано наличие у них ряда преимуществ. Прежде всего, с помощью данных препаратов удается сократить кратность приема (препараты I поколения — 2 раза в сутки, II- 1 раз в сутки), увеличить точность дозировки, стабилизировать терапевтическое действие, предотвращать приступы БА в ответ на физическую нагрузку, а также профилактировать ночные и утренние приступы удушья.

Несмотря на преимущества у метилксантинов есть и определенные недостатки:

• а) ограниченная широта терапевтического действия и плазменных концентраций (8−20 мкг/мл);
• б) появление нежелательных эффектов: беспокойство, возбудимость, синусовая тахикардия, снижение АД, повышение уровня глюкозы и снижение уровня К+ крови, тремор рук, сонливость, тошнота, рвота, рефлекс — эзофагит;
• в) при передозировке возможна остановка дыхания и сердечной деятельности, что может привести к смерти;
• г) для оптимизации фармакотерапии метилксантиками необходимо мониторное наблюдение за концентрацией препаратов в плазме крови, хотя нежелательные реакции возможны у 5−10% людей даже при наличии нормального плазменного уровня;
• д) метаболизм препаратов генетически детерминирован (быстрый и медленный темп ацетилирования, Т50 варьируют от 3 до 12 часов) и может определяться: полом (у мужчин более интенсивен), курением (активизирован в 1,5−2 раза), продуктами питания (чай, кофе, шоколадсодержит пурины), циркадностью (абсорбция препаратов из ЖКТ максимальные утром), патологией печени, возрастом (снижен у пожилых) и влиянием других лекарственных препаратов. Последнее связано с проблемой индукции или ингибирования микросомальных ферментов. Так, известно, что концентрацию теофиллинов могут повышать — адреноблокаторы, циметидин, эритромицин, антагонисты кальция, оральные контрацептивы, а снижать — барбитураты, карбамозепин, рифампицин и др.

Тем не менее, в клинической практике бронхолитики — метилксантины занимают прочное место и процесс медикаментозного лечения легочной патологии, сопровождающейся БОС, немыслим без препаратов земной группы.

Клиническая фармакология глюкокортикостероидов.

С момента открытия и изучения в 1951 г. кортизона (Нобелевская премия) синтезировано большое количество его синтетических аналогов (гилдрокортизон, преднизолон, триамцинолон, метилпреднизолон и др.). По сравнению с кортизолом они практически лишены минералокортикоидной активности и реже вызывают побочные эффекты.

Для лечения обструктивных заболеваний легких глюкокортикостероиды (ГКС) показаны в тех случаях, когда 2- стимуляторы не эффективны, при выраженной брохиальной гетерреактивности и, чаще всего, при сезонной астме, при приступах (купирования) астмы и астматическом состоянии.

Механизм лечебного действия ГКС при БОС заключается в следующем:

• а) блокада фосфолипазы А2 через посредство образования липокортина (белок воспалительных клеток), что приводит к снижению высвобождения медиаторов воспаления (фактор активации тромбоцитов (ФАТ), простагландины, лейкотриены) — противовоспалитеный эффект;
• б) подавление (в больших дозах) продукции антител;
• в) стабилизация мембран тучных клеток, лизосом (снижается выброс кислых гидролаз, гистамина и др.);
• г) защита клеток от деструкции веществами, образующимся в реакции АГ-АТ;
• д) сужение сосудов слизистой оболочки дыхательных путей, что сопровождается уменьшением отека.

При применении ГКС существует достаточно высокий риск развития побочных эффектов, особенно при пероральном и иньекционном способах их введения. Наиболее часто всречаемыми и опасными являются следующие:

• а)повышение АД;
• б) сахарный диабет;
• в) ожирение;
• г) кушингоид;
• д) остеопороз;
• е) язва желудка;
• ж) катаракта;
• з) миопатия;
• и) нарушение менструального цикла;
• к) стероидная зависимость.

Для лечения (особенно длительного) БОС в настоящее время ГКС обычно назначают ингаляторно. Риск побочных эффектов системного типа при этом значительно снижается.

Для этих целей используют, так называемые жизнерастворимые ГКС: они хуже всасываются со слизистых поверхностей и оказывают в основном местное действие.

По химической структуре они относятся или к группе эфиров (бетаметизон, беклометазона пропионат) или к группе ацетонидов (флунизолид, будесонид). В странах СНГ чаще всего используется беклометазона дипропионат (бекетид, бекломат), а в странах Запада — будесонид и флутиказона дипропионат.

Биодоступность данных средств при оральном примеме примерно равна 10−15%, что снижает риск развития побочных эффектов системного типа. Риск развития системных побочных эффектов также зависит от дозы, частоты ингаляций и типа ингалятора.

При ингаляторном применении ГКС около 30% дозы попадает в ЖКТ, но учитывая низкую биодоступность в этих условиях, в крови не создаются высокие концентрации препаратов. Наиболее важными побочными эффектами, развивающимися при ингаляторном применении ГКС являются:

• а) охриплость голоса (дисфония);
• б) кандидоз полости рта и глотки;
• в) легкие симптомы кушингоида (при длительном применении).

Для профилактики данных явлений применяют спейсоры (см. выше) и рекомендуют полоскать ротовую полость после применения препарата.

ГКС ингалируют обычно до еды и лучше после бронхолитика. При этом удается увеличить процент (более 25%) дозы ГКС, достигаемой дыхательных путей (бронхов). Будесонид, например, ингалируют 1 (реже 2) раза в сутки, беклометазон- 2 раза в день.

При назначении ГКС в расчете на системное действие (таблетки, иньекции) необходимо помнить, что эффект развития поражения надпочечников зависит в основном от дозы, а еще больше от длительности применения. Поэтому более оптимальны короткие курсы: 5−7 дней. Используют также пультерапию, т. е. назначают дозу 2-х дней в течение одного дня (1 день перерыв) или интермиттирующий цикл введения (3−4 дня ГКС, а затем 3−4 дня перерыв). Для купирования приступа удушья или астматического статуса применяют ГКС в больших дозах- 80−100 мг однократно. При пероральном приеме стараются подстраиваться под ритм секреции собственных гормонов. В этой связи утренние дозы увеличивают, а вечерние — уменьшают. При переходе с иньекционного на пероральный способ введения ГКС суточную дозу снижают в 5−6 раз, в связи с меньшей способностью ГКС связываться с белками крови при поступлении препаратов в системный кровоток из кишечника.

Клиническая фармакология стабилизаторов мембран тучных клеток.

Данная группа средств, способна ингибировать поступление Са+2 внутрь тучной клетки и тем самым предотвращать сокращение миофиламентов и выброс во внеклеточную среду ее содержимого (гистамин, медленно реагирующая субстанция (МРС), лейкотриены и другие медиаторы аллергии) и блокировать развитие аллергического процесса на уровне патохимической стадии.

К ним относятся: хромогликат динатрия (интал, ламузол и др.), недокромил натрия (тайлед) и кетотифен (задитен, позитан, кетасма). Данные препараты используются в основном для профилактики (особенно атопической) астмы легкого и среднетяжелого течения у лиц молодого возраста, при неэффектвности 2- адреномиметиков, для профилактики астмы физического напряжения.

Наиболее часто в клинической практике используется интал. Лечение препаратом обычно длительное (4−8 недель), назначают его 4−5 раз в день ингаляторно. Для этих целей выпускают или аэрозольные баллоны или порошок в капсулах. В последнем случае ингаляции проводят с помощью турбоингалятора (спинхайлер). Клиническая практика утверждает, что эффективность капсулированного интала выше, хотя при данном способе применения встречаются и осложнения: кашель, бронхоспазм, затрудненность технического выполнения процедуры за счет закипания отверстей в капсуле (влаге). Первые два неудобства устраняют или сменой лекарственной формы, или применением 2- адреностимуляторов или путем запивания водой.

К инталу также не развивается толерантность, зависимость; на фоне интала удается снизить дозу ГКС.

Недокромил натрия похож по фармакологическим свойствам на интал.

Более эффективным является использование вышеприведенных средств с 2- адреностимуляторами. В последнее время получили распостранение также комбинированные формы как дитэк (фенотерол+интал) и интал-плюс (сальбутамол+ интал), которые позволяют снижать вероятность «лекарственного бронхоспазма» и увеличить площадь расщипления в дыхательных путях стабилизаторов мембран тучных клеток.

Альтернативой инталу является препарат кетотифен, для которого характерно следующее:

• а) механизм действия сходен с инталом, а дополнительно препарт способен блокировать гистмаминовые рецепторы и повышать чувствительность 2 — АР к катехолеминам;
• б) применяется перорально (таблетки, или сиропы) для детей;
• в) назначают 2 раза в день (2 мг/сут);
• г) длительность лечения не менее 1 месяца (в ремиссию — 8−12 недель);
• д) побочные эффекты: сонливость, слабость, сухость во рту.

Клиническая фармакология отхаркивающих средств.

Препараты данной группы способствуют разжжению и удалению патологического секрета в просвете бронхов. Механизм их действия связан с влиянием на МЦТ.

МЦТэто система очищения бронхов, которая состоит из следующих компонентов:

• а) мерцательный эпителий;
• б) перибронхиальные и бокаловидные железы, секретирующие слизь;
• в) серозный секрет бронхиол — сурфантант;
• г) кинетическая активность трахен и бронхов.

В норме за сутки образуется от 10 до 100 мл секрета, который обычно проглатывается. На фоне БА или ХОБ функция МЦТ снижается и чаще всего за счет дегенерации мерцательного эпителия (ресничек).

Для целей коррекции функции МЦТ используются несколько групп ЛС:

Стимуляторы отхаркивания мокроты:

Рефлекторного действия:

• а) препараты термопсиса, истоза, алтея, солодки и др.;
• б) натрия бензоат, терпингидрат;
• в) эфирные масла (эвкалипт).

Механизм их действия связан с рефлекторным (со стенок желудка) усилением секреции слюнных и бронхиальных желез, с увеличением транссудации плазмы (регидратация слизи), с усилением меторики бронхов и стимуляцией ресничек мерцательного эпителия.

Среди недостатков данной группы препаратов следует выделить непродолжительность действия (применять приходится часто) и возможность появления рвоты, особенно при передозировке.

Резорбтивного действия:

• а) калия и натрия йоидид (3% раствор);
• б) натрия гидрокарбонат;
• в) аммония хлорид.

Механизм действия связан с их способностью выделяться бронхами, разжижать секрет, увеличивать секрецию и расщеплять белки мокроты. Чаще всего применяют раствор калия йодида. Оптимальной дозой является 5−6 столовых ложек в сутки. Нередко при использовании препарата возникают симптомы йодизма (насморк, кожная сыпь, следоточение) и боли в эпигастральной области.

Муколитики (секретолитики).

К этой группе препаратов относят:

Протеолитические ферменты — трипсин, химотрипсин и др. В настоящее время применяются весьма редко из-за возможности резкого увеличения количества бронхиального секрета (мокроты) и протеолиза окружающих тканей (кровохарканье).

Сульфсодержащие препараты — ацетилцистеин, карбоцистеин. Они разрывают дисульфидные связи белков мокроты, что приводит к ее фрагментации. Применяют по 200 мг 3 раза в день.

Мукорегуляторы — производные алкалоида визицинабромгексин и амбрексол. Механизм их действия заключается в стимуляции синтеза и блокада распада сурфактанта, фосфолипиды, который в норме выполняет следующие функции:

• а) поддерживает поверхностное натяжение легких и их растяжимость;
• б) облегчает обмен неполярных газов;
• в) оказывает противоотечное действие на мембраны альвеол;
• г) участвует в транспорте чужеродных частиц от альвеол до бронхов, т. е. до того места, где начинается «владения» МЦТ.

Бромгексин (бисольвон) способен также стимулировать высвобождение лизосомальных ферментов, которые расщепляют мукополисахариды гранул секрета. Амброксол (лезольван) представляет собой фармакологически активный метаболит бромгексина.

Назначают препараты перорально, нигаляторно, иньекционно (в/м) и даже в/венно. Чаще всего применяют в таблетках.

Препараты, косвенно усиливающие МЦТ: 2- адреностимуляторы, метилксантилы.

Клинический эффект отхаркивающих средств наблюдается через 2−4 дня и стабилизируется на 6−8 день после начала лечения.

Отхождению мокроты способствует также горячее питье.

Клиническая фармакология противокашлевых средств.

Препараты, обладающие противокашлевой активностью, в клинической практике чаще всего назначают при мучительном, непродуктивном кашле (ночном, раздражающем, сильном), который может сопровождаться следующими осложнениями:

• а) повышением внутригрудного давления;
• б) повышением давления в малом круге кровообращения;
• в) эмфиземой легких;
• г) формированием легочного сердца;
• д) повышением круга кровообращения на фоне которого могут наблюдаться кровоизлияния в склеры, легкие, головные боли;
• е) обмороком, потерей сознания;
• ж) аритмиями;
• з) эпилептиформными припадками;
• и) кровохарканьем.

Применяют следующие противокашлевые средства:

Центрального действия:

• а) наркотического ряда: кодеин;
• б) ненаркотического ряда: глоуцин, окселадин (тусупрекс) и пекселадин;
• 2. Периферического действия: либескин.

Механизм противокашлевого действия препаратов первой группы связан с их способностью угнетать кашлевой центр продолговатого мозга. К сожалению некоторые из них, особенно кодеин, могут оказывать угнетающее влияние на дыхательный центр и вызывать привыкание и зависимость. Для препаратов ненаркотического ряда данные нежелательные эффекты не характерны.

Препараты периферического действия оказывают анестезирующее влияние на слизистую оболочку дыхательных путей, не угнетают дыхание, не тормозят моторику ЖКТ, не вызывают зависимость и привыкание, оказывают гипотензивное и спазмолитическое действие.

ЛЕКЦИЯ № 3