Антиангинальные средства. 
Средства, регулирующие деятельность сердечнососудистой системы

К ним относятся препараты с различным МД, используемые для профилактики и лечения стенокардии посредством уменьшения потребности миокарда в кислороде или улучшения его кровоснабжения.

Стенокардия является наиболее распространенной формой ишемической болезни сердца. Различают 2 формы стенокардии: стенокардию напряжения и стенокардию покоя. По характеру течения стенокардия может быть стабильной и нестабильной. Стабильная стенокардия характеризуется стереотипностью болевых приступов в течение 1−3-х и более месяцев, нестабильная — резким качественным изменением приступов и повышенной опасностью возникновения инфаркта миокарда.

Первое описание синдрома стенокардии относится к глубокой древности (папирусы Эберса, около 1550 г. до н.э.). В последние десятилетия заболеваемость ишемической болезнью сердца иепрерывно растет. Это связано с психоэмоциональным напряжением, гиподинамией, несбалансированным питанием, что приводит к развитию атеросклероза, включая склероз коронарных сосудов.

Основной причиной стенокардии является несоответствие между потребностью сердца в кислороде и его доставкой коронарным кровотоком, что сопровождается развитием гипоксии миокарда и накоплением недоокисленных продуктов метаболизма, которые раздражают рецепторы и вызывают боль. При стабильной стенокардии это связано с атеросклеротическим стенозированием коронарных сосудов, в результате чего коронарный кровоток не может существенно возрастать при увеличении работы сердца. При нестабильной стенокардии гипоксия возникает, в основном, из-за спазма коронарных сосудов. Эффективность медикаментозной терапии зависит от того, насколько удается ликвидировать дисбаланс между потребностью сердца в кислороде и его доставкой. Это достигается либо увеличением коронарного кровотока в зоне ишемии, либо уменьшением потребности миокарда в кислороде.

Современные антиангинальные ЛС относятся к разным химическим и фармакологическим группам и обладают разнообразным механизмом и спектром действия. Наибольшее значение получили 3 группы препаратов: 1) препараты нитроглицерина; 2) в-адреноблокаторы; 3) антагонисты кальция. Другие ЛС (коронароактивные, анаболические, антибрадикининовые и др.) имеют вспомогательное значение.

Учитывая разный характер течения стенокардии, очень важно иметь средства для быстрого купирования приступов (нитроглицерин, валидол) и средства для предупреждения приступов (все остальные).

Главным принципом лечения ишемической болезни сердца является дифференцированное применение ЛС. Необходимо учитывать их различный МД, тяжесть и особенности течения стенокардии. Медикаментозное лечение стенокардии должно сочетаться с мероприятиями общего характера: снижение массы тела, устранение гиподинамии, курения, злоупотребления алкоголем, физических и психоэмоциональных перегрузок.

Антиангинальные средства можно разделить на следующие группы:

• 1. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде и увеличивающие его доставку к миокарду: а) органические нитраты (нитроглицерин, сустак, нитронг, тринитролонг, эринит, нитросорбид и др.); б) блокаторы кальциевых каналов (фенигидин, дилтиазем, верапамил).
• 2. Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде: в-адреноблокаторы (анаприлин, метопролол, окспренолол, талинолол, пиндолол и др.).
• 3. Средства, увеличивающие доставку кислорода к миокарду (коронароактионые): а) средства миотропного действия (дипиридамол, карбокромен, лидофлазин, молсидомин, но-шпа и др.); б) стимуляторы в-АР (нонахлазин, оксифедрин); в) средства рефлекторного действия (валидол).
• 4. Разные средства: а) анаболические (инозин, калия оротат, ретаболил и др.); 6) антибрадикининовые (пармидин).

Средства, понижающие потребиость миокарда в кислороде и увеличивающие его доставку.

Нитроглицерин для купирования приступа стенокардии впервые применил американский врач и исследователь Брунтон в 1860 г. До настоящего времени он является наиболее надежным средством для быстрого купирования приступа стенокардии. Поэтому его называют «королем антиангинальных средств». По выражению французского кардиолога, стенокардия — это болезнь, которой можно болеть 30 лет и 30 сек. Действительно, при полном стенозе магистральной коронарной артерии смерть может наступить почти мгновенно в результате остановки сердца. Поэтому нитроглицерин играет важнейшую роль при купировании приступа стенокардии.

МД нитроглицерина до конца не выяснен. По-видимому, расширение коронарных сосудов не имеет решающего значения для купирования приступа, так как даже при их резко выраженном склерозе антиангинальный эффект сохраняется. Способность нитроглицерина купировать приступы стенокардии определяется комплексом факторов. Прежде всего, это снижение венозного и артериального давления, а результате расширения периферических вен и артерий. Расширение вен приводит к уменьшению венозного возврата к правому сердцу и снижению преднагрузки на сердце, а расширение артерий — к уменьшению сосудистого сопротивления и постнагрузки на сердце. В результате снижения гемодинамической нагрузки работа сердца и потребность в кислороде уменьшаются. 2-ым фактором является улучшение кровоснабжения зоны ишемии в миокарде. Это связано с ослаблением внутрикардиального сжатия и перераспределением кровотока в пользу внутренних (эндокардиальных) слоев миокарда, испытывающих наибольшее сжатие во время систолы. Кроме того, нитроглицерин ослабляет сосудосуживающие рефлексы на сердце и оказывает прямое коронарорасширяющее действие в месте сужения сосуда. По-видимому, нитроглицерин угнетает передачу болевых импульсов из зоны гипоксии, что способствует устранению боли при приступе. Все эти факторы в совокупности и определяют МД нитроглицерина.

Нитроглицерин принимают обычно под язык в виде таблеток, по 1−2 капли 1% спиртового раствора или в капсулах. Всасывание происходит быстро, действие развивается через 2−3 мин и продолжается до 30 мин. Из организма выводится полиостью за 40−50 мин. Имеются также раствор для в/в введения, пластыри и мазь для нанесения на кожу. Препараты нитроглицерина следует хранить в защищенном от света месте не более 2 мес. Привыкание к нему обычно не возникает. Противопоказания: инсульт, повышенное внутричерепное давление, глаукома. ПЭ: головная боль, головокружение, тахикардия, иногда коллапс. При длительном применении головная боль постепенно исчезает, а способность купировать приступы сохраняется.

Препараты нитроглицерина пролонгированного действия: сустак, тринитролонг, нитронг. Это особые лекарственные формы нитроглицерина, в которых наружная часть гранул (таблеток) при приеме внутрь всасывается быстро (эффект через 10−15 мин), а внутренняя медленно, действуя несколько часов. Благодаря этому в организме создается депо нитроглицерина. Сустак применяют в виде таблеток, действие начинается через 10−15 мин и продолжается 4 ч. Тринитролонг — отечественный препарат, применяемый в виде полимерной пластинки на десны, действует около 3−4 ч. Нитронг (США) действует наиболее продолжительно (до 7−8 ч). Мазь, содержащая 2% маслянный раствор нитроглицерина, наносится на кожу, действие начинается через 15−30 мин и продолжается до 5 ч.

Нитросорбид по действию сходен с нитроглицерин, но отличается более продолжительным эффектом (4−6 ч). При приеме в виде аэрозоля эффект возникает через 5 мин, при приеме внутрь — через 50−60 мин.

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) оказывают антиангинальный эффект за счет уменьшения потребности миокарда в кислороде и улучшения коронарного кровообращения. МД обусловлен блокированием входа Са++ в клетки миокарда и сосудов, в результате чего падает активность актомиозина, что и служит причиной уменьшениея тонуса миофибрилл миокарда и гладких мышц сосудов. Это сопровождается снижением напряжения миокарда, расширением коронарных сосудов и увеличением коронарного кровотока, а также расширением периферических сосудов (преимущественно — артерий), снижением сосудистого сопротивления и постнагрузки на сердце. Помимо антиангинального эффекта они обладают противоаритмическим и гипотензивным действием. В связи с этим их используют при нарушениях ритма сердца (верапамил) и гипертонической болезни (фенигидин, дилтиазем). Кроме того, антагонисты кальция препятствуют агрегации тромбоцитов и снижают тромбообразование, улучшая реологические свойства крови, что важно при сосудистых нарушениях.

Применяют для профилактики приступов стенокардии напряжения вазоспастической стенокардии покоя. При закладывании таблетки фенигидина (нифедипина) за щеку эффект развивается через 5−10 мин, максимальное действие — через 15−45 мин; при приеме внутрь действие начинается через 1 ч, максимальное — через 2 ч, продолжительность — 4−6 ч. Из кишечника всасывается до 80% дозы. Привыкание не наступает даже при длительном применении. ПЭ: головная боль, тахикардия, гипотония, гиперемия кожи, запоры, аллергические реакции, возникают редко. Противопоказания: кардиогенный шок, декомпенсация сердечном деятелоности, нарушения проводимости, брадикардия, беременность, период грудного вскармливания.

Амиодарон относится к препаратам, уменьшающим потребность миокарда в кислороде и увеличивающим его доставку. МД обусловлен блокадой в1-АР и глюкагоновых рецепторов миокарда и расширением коронарных сосудов. Он обладает также противоаритмическим действием и более подробно рассмотрен в предыдущей лекции.

Средства, понижающие потребность миокарда в кислороде.

К ним относятся в-адреноблокатеры, которые подробно освещены в соответствующей лекции. МД обусловлен блокадой в1-АР, в результате чего уменьшаются процессы гликолиза, липолиза и потребление кислорода. Это сопровождается ослаблением работы сердца, ЧСС и минутного объема сердца. в-Адреноблокаторы оказывают также противоаритмическое и антигипертензивное Действие, поэтому широко используются при этих видах патологии.

По влиянию на в-АР их подразделяют на препараты иеиз6нрательного действия (анаприлии, окспренолол, пиндолол и др.), блокирующие в1- и в2-АР, и кардиоселективные (метопролол, талинолол, атенолол и др.), блокирующие преимущественно в-АР сердца. Некоторые, наряду с блокадой в-АР, оказывают симпатомиметический эффект, т. е. усиливают высвобождение норадреналина из симпатических окончаний, что препятствует развитию брадикардии и гипотензии (окспренолол, пиндолол, талинолол). Их подразделяют также на препараты длительного действия (соталол, атенолол, надолол) с периодом полувыведеиия 12−24 ч; препараты средней продолжительности действия (пиндолол) с периодом полувыведения 4−6 ч и препараты короткого действия (анаприлин, окспренолол, метопролол и др.) — период полураспада 2−3 ч. Наличие препаратов с разными характеристиками позволяет применять их дифференцированно с учетом разных форм стенокардии и сопутствующих заболеваний. Напр., кардиоселективные в-адреноблокаторы предпочтительны при наличии бронхообструктивных заболеваний, эндартериита, сахарного диабета. При брадикардии, скрытой сердечной недостаточности, атриовентрикулярной блокаде можно использовать в-адреноблокаторы с симпатомиметической активностью (см. также лекцию 7).

Средства, увеличивающие доставку кислорода к миокарду.

Основным эффектом этих препаратов является расширение коронарных сосудов и увеличение кровоснабжения миокарда. Это обусловлено либо прямым миотропным действие на сосуды, либо опосредованно через изменение метаболизма миокарда и увеличение содержания сосудорасширяющих метаболитов, а также в результате стимуляции в-АР. К препаратам миотропного действия относятся дипиридамол, карбокромен, лидофлазии, молсидомин, но-шпа и др. Дипиридамол (курантил) расширяет коронарные сосуды и увеличивает кровоток преимущественно в мелких сосудах миокарда, в результате чего улучшается микроциркуляция, увеличивается колатеральный кровоток в зоне ишемии. Кроме того, ом улучшает реологические свойства крови за счет угнетения агрегации тромбоцитов. МД связывают с накоплением аденозина в миокарде в результате уменьшения его обратного захвата и угнетения аденозиндезаминазы, расщепляющей аденозин. Дипиридамол применяют при вазоспастической стенокардии без явления склероза коронарных сосудов. Назначают внутрь в таблетках. Карбокромен (интенсаин) расширяет коронарные сосуды и увеличивает кровоснабжение миокарда за счет иигибирования фосфодиэстеразы и накопления цАМФ. Он также способствует развитию коллатеральных сосудов в зоне ишемии. Применяют преимущественно при стенокардии напряжения без выраженных явлений коронаросклероза. Назначают внутрь. В первые 10−12 дней могут наблюдаться неприятные ощущения в области сердца. Противопоказания: множественные стенозы коронарных артерий, язвенная болезнь желудка, гастриты, болезни печени, почек. Лидофлазин увеличивает коронарный кровоток за счет аденозинового механизма (подобно дипиридамолу). На работу сердца и АД не влияет. Молсидомин (корватон) снижает тонус коронарных артерий и вен, увеличивает коронарный кровоток, уменьшает потребление кислорода миокардом, обладает свойствами антиагреганта. Работу сердца может стимулировать. Назначают внутрь и под язык в таблетках. Но-шпа, папаверин и эуфиллин являются спазмолитиками миотропиого действия, расширяют коронарные сосуды и увеличивают кровоснабжение миокарда. МД связывают с угнетением фосфодизстеразы и накоплением ц-АМФ, а также аденозина. Эти препараты увеличивают потребность миокарда в кислороде, поэтому при атеросклерозе коронарных артерий их назначать не следует. В основном применяют при вазоспастической стенокардии.

Общим недостатком вазодилататоров является зависимость их действия от исходного просвета сосудов. В зоне ишемии сосуды обычно максимально расширены, поэтому на них вазодилататоры миотропного действия не влияют, а расширяют сосуды в соседних неишемизированиых областях, а которые оттекает кровь. Возникает «синдром обкрадывания». Поэтому при наличии склеротического стеноза они не только не улучшают кровоснабжение зоны ишемии, а даже могут ухудшить его. Кроме того, расширяя периферические сосуды, они могут понизить АД. что усиливает гипоксию миокарада.

Средства, стимулирующие в-АР. К ним относятся нонахлазин и оксифедрин. Их лечебный эффект связывают с улучшением коронарного кровообращения. Они расширяют коронарные сосуды за счет стимуляции в-АР. увеличивают частоту и силу сердечных сокращений в результате стимуляции в1-АР. Их основное значение состоит в лечебном эффекте при стенокардии напряжения, сочетающейся с брадикардией и ослаблением сердечной деятельности. Эффект о6ычно развивается через 2−5 дней после начала лечения. Оба препарата обладают умеренной противоаритмической активностью. Переносятся хороша, иногда вызывают зуд, высыпания на коже, аллергические реакции.

Разные антиаигинальные средства. Валидол устраняет коронароспазм рефлекторно за счет раздражения холодовых рецепторов. Представляет 25−30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты. Эффект у него слабый, поэтому применяют при легких приступах стенокардии, вызванных спазмом коронарных сосудов. Назначают под язык в таблетках. Если эффект через 2−3 мин не наступает, следует принять нитроглицерин.

Анаболические средства используют в комплексной терапии стенокардии. Они стимулируют синтез белка, нуклеиновых кислот, увеличивают запасы энергоносителей в миокарде (гликоген, АТФ, креатинфосфат), увеличивают сократимость и коллатеральный кровоток. Различают нестероидные аиаболики (калия оротат, фолиевая кислота, инозин) и стероидные (ретаболил и др.). Их применяют обычно при стенокардии покоя в комбинации с другими антиангинальными ЛС.

Антибрадикининовые средства (пармидин) тормозят эффекты брадикинина, который нарушат проницаемость капилляров, способствует развитию воспалительной реакции и т. п. Пармидин улучшает микроциркуляцию, угнетает агрегацию тромбоцитов, активирует антисклеротические ферменты. Его применяют преимущественно при стенокардии напряжения в сочетании с атеросклерозом периферических сосудов (эндартериит).

Пиридоксинил-глиоксилат (глио-сиз) активирует анаэробный гликолиз и тормозит аэробный гликолиз, в результате чего потребление кислорода в миокарде снижается. Благодаря этому возрастает переносимость гипоксии (антигипоксаитный эффект). Его назначают преимущественно при стенокардии покоя с распространенным стенозом коронарных сосудов.

Выбор антиангинальиых средств определяется степенью нарушения коронарного кровообращения и характером течения стенокардии. Если нет существенных изменений в коронарных сосудах, то во многих случаях назначения аитиангинальиых средств не требуется. Используют меры общего характера (устранение факторов риска, седативиые средства, транквилизаторы), валидол, иногда антагонисты кальция, вазодилататоры. При наличии локального коронаросклероза должен быть строгий выбор ЛС с учетом их МД, формы стенокардии и характера ее течения. Наиболее сложную задачу представляет лечение стенокардии с распространенным коронаросклерозом. Проблемы дифференцированного лечения и тактика фармакотерапии разных форм стенокардии рассматриваются клинической фармакологией.

Средства, применяемые при инфаркте миокарда.

Инфаркт миокарда является наиболее тяжелым осложнением стенокардии. Он требует применения комплекса лечебных мероприятий, важное место среди которых занимают ЛС. Так как инфаркт сопровождается тяжелым болевым синдромом, необходимо применение наркотических анальгетиков (фентанил, морфин, омнопон, промедол) или метода нейролептанальгезии (одновременное введение нейролептика дроперидола и анальгетика фентанила). Инфаркту миокарда в 90% случаев сопутствуют нарушения ритма сердца, поэтому введение противоаритмических ЛС для профилактики и устранения аритмии обязательно (лидокаин, этмозин, аймалин). При выраженном угнетении сердечной деятельности назначают сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин), а при развитии резкой гипотензии (кардиогенный шок) — гипертензнвные ЛС (дофамин в/в капельно, мезатон, норадреналин). При шоке для устранения гипоксии тканей в результате компенсаторного спазма артериол, метартериол и прекапилляров и связанной с ним интоксикации недоокисленными продуктами обмена веществ назначают а-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен, аминазин). Поскольку нарушение коронарного кровообращения способствует развитию тромбоза сосудов, необходимо назначать антикоагулянты прямого действия (гепарин) и фибринолитические средства (стрептокиназа, стрептодеказа, фибринолизин). Для нормализации водно-электролитного баланса и кислотно-основного состояния назначают растворы электролитов, натрия гидрокарбонат.

Фармакотерапия инфаркта миокарда должна проводиться под постоянным контролем за работой сердца и уровня системного АД.

Лекция 21.