Прогресс науки в изучении мутаций

Эволюция человеческого вида не ограничена прошлым. Механизмы, которые вызывают изменения в частоте генов от поколения к поколению, продолжают работать и в настоящее время. С течением времени биологическая эволюция все в большей и большей степени дополняется культурной эволюцией, которая становится одной из главных сил, вызывающей биологические изменения внутри человеческого вида. Знание этих механизмов должно помочь в определении тенденции развития генетической структуры человеческих популяций в будущем. В большинстве стран за последние несколько поколений условия жизни населения сильно изменились и продолжают меняться в нарастающем темпе. Благодаря успехам гигиены и медицины значительно улучшилось здоровье человека, и возросла продолжительность его жизни. Эти обстоятельства сказываются на репродуктивности и смертности и, следовательно, влияют на генетической структуре будущих поколений.

Прогресс науки и техники подвергает современных людей существенно большим рискам неблагоприятной изменчивости, чем это было на протяжении всего предшествующего периода развития человеческой цивилизации. Физические, химические и, возможно, биологические (вирусные) мутагены могут нести серьезную угрозу для генетической структуры популяции в будущем. Поэтому одной из актуальнейших задач современного естествознания является изучение процессов генетической изменчивости человека и разработка системы мер для предотвращения неблагоприятных тенденций эволюции. В указанном аспекте важное значение имеет развитие генетики человека, особенно в области генетического консультирования и скрининга наследственных аномалий, что может сохранить приемлемый уровень здоровья будущих поколений.

Мутация — это всеобщее свойство живых организмов, лежащее в основе эволюции и селекции всех форм жизни и заключающееся во внезапно возникающем изменении генетической информации. Когда мутация происходит в отдельном гене, то говорят о генных или точковых мутациях. При изменении структуры хромосом или их числа, речь идет о хромосомных мутациях. Все генетическое разнообразие людей так или иначе является следствием мутаций.

С достаточной уверенностью можно утверждать, что многие мутации генов и практически все аберрации хромосом неблагоприятны как для индивида, так и для популяции; большинство хромосомных аберраций губит зиготу в период эмбрионального развития, меньшая часть таких зигот доживает до рождения и продолжает существовать дальше, но пораженные пациенты страдают тяжелыми врожденными пороками. Генные мутации часто ведут к врожденным заболеваниям с простым типом наследования или к дефектам в мультифакториальных генетических системах. Очень большая часть генных мутаций ведет к изменениям аминокислотной последовательности белков и не вызывает явной функциональной недостаточности, примером чему служат варианты гемоглобина. Доля благоприятных мутаций, в лучшем случае, очень незначительна.

Частоты численных аберраций хромосом увеличивается с возрастом матери, поэтому любой сдвиг в материнском возрасте приведет к соответствующему изменению в общей распространенности таких хромосомных мутаций. Во многих современных популяциях существует тенденция к уменьшению числа детей в семье и концентрация деторождения в возрастной группе с наименьшим риском (женщины в возрасте от 20 до 30 лет). Было подсчитано, что в западных странах и в Японии эта тенденция должна была уменьшить число детей с синдромом Дауна на 25…40%. Однако ряд последних исследований показывает, что склонность многих современных женщин откладывать рождение ребенка на несколько более поздний возраст легко может привести к изменению этой тенденции на противоположную. Известно, что самое эффективное средство обнаружения аномалий хромосом — это пренатальная диагностика. Во многих странах эту диагностическую процедуру предлагают проводить всем женщинам старше 35 лет. Если бы все пожилые беременные женщины действительно через нее проходили, частота синдрома Дауна безусловно бы снизилась. Можно предположить, что с увеличением безопасности пренатальной диагностики для матери и ребенка, амниоцентез станет обычным для большинства беременностей в развитых странах. В таких условиях можно будет почти полностью избежать аномалий, обусловленных численными или структурными аберрациями хромосом. Для многих генов частота мутаций увеличивается с возрастом отца, поэтому любой сдвиг в возрастной структуре отцов соответствующим образом повлияет на частоту мутаций. Для редких аутосомно-доминантных состояний изменения под действием возраста отца не будут столь крупными, как для численных хромосомных аберраций; влияние возраста отца на частоту мутаций в доминантных и сцепленных с Х-хромосомой генов меньше возраста матери на частоту численных аномалий хромосом. С медицинских позиций общее воздействие отцовского возраста представляется относительно небольшим и практически не принимается в расчет фактический риск поражения доминантной мутацией ребенка, имеющего пожилого отца. Любой возможный подъем уровня радиации, любое облучение может на несколько процентов увеличить частоту мутаций. Принимая во внимание флуктуации «спонтанной» частоты мутаций, обусловленной, например, изменениями возрастной структуры родителей, какое-либо увеличение, связанное с радиацией, может оказаться даже незамеченным без применения тонких эпидемиологических методов. Все же эффект имеет место, особенно с учетом действия техногенных факторов, включая техногенные катастрофы. Следовательно, одной из основных задач профилактики повышенной частоты мутаций у человека является поддержание радиации на низком уровне. О воздействии химических мутагенов на популяцию человека известно слишком мало. Можно предположить, что человечеству придется смириться с определенным числом химически индуцированных мутаций, поскольку общество не может отказаться от тех преимуществ, которые дают ему достижения современной химии.

В будущем человечеству придется столкнуться с увеличением частоты спонтанных мутаций. Оно приведет к соответствующему увеличению численных и структурных хромосомных аберраций и наследственных заболеваний, связанных с доминантными и с X-сцепленными генами. Вероятно, что в будущем возрастет число неопластических заболеваний, поскольку соматические мутации, вызываемые агентами внешней среды, часто служат причиной новообразований. Широко распространено мнение о том, что благодаря современной медицине действие естественного отбора ослабло. Однако это утверждение справедливо лишь отчасти. Никаким лечением до сих пор не удавалось предотвратить последствия хромосомных аберраций (синдромы Дауна, Клайнфельтера и др.). Для этих состояний действие естественного отбора не изменилось. Отбор действительно ослаблен для некоторых патологических признаков с аутосомно-доминантным или Х-сцепленным рецессивными типами наследования. Существуют наследственные заболевания, которые сохранились до сих пор благодаря генетическому равновесию между мутацией и отбором. Один из примеров — гемофилия. А, при которой заместительная терапия с помощью фактора VIII теперь позволяет вести больным почти нормальный образ жизни. Значительно возросла продолжительность жизни, увеличилась возможность иметь детей.

Существуют, однако, многие другие доминантные и Х-сцепленным состояния, для которых удовлетворительной терапии нет, и естественный отбор действует еще в полную силу. В качестве примера можно привести неврофиброматоз, туберозный склероз и миопатию Дюшенна. По мере того как эффективность лечения этих болезней будет увеличиваться, отбор в отношении их будет ослабевать.

Наиболее заметный успех в терапии наследственных заболеваний был, достигнут по отношению к рецессивным дефектам ферментных систем. Лечение позволяет лицам, пораженным некоторыми из этих заболеваний вырасти здоровыми настолько, что они могут иметь детей. В популяциях развитых стран, где браки заключаются случайным образом, можно ожидать очень медленного увеличения частоты рецессивных заболеваний по сравнению с современным уровнем.

В популяции существует изменчивость не только для четко определенных генетических дефектов, но и для функциональных систем, которые зависят от сложного, но упорядоченного взаимодействия различных генов в период эмбрионального развития. Сердце, глаза и иммунная система являются примерами таких систем. Эволюционно эти системы развивались под постоянным и интенсивным действие отбора. Как только это давление снижается, начинают накапливаться мутации, которые приводят к небольшим функциональным недостаткам, и в течение долгих эволюционных периодов эти системы медленно, но неуклонно деградируют.

У животных самые характерные примеры обнаружены среди видов, которые в течение многих поколений жили в полной темноте пещер или на больших глубинах океана, где интактная зрительная система не дает никаких преимуществ в плане отбора. Как правило, сначала увеличивается изменчивость глаз, особи с небольшими дефектами начинают встречаться все чаще. Затем у большинства больных животных глаза оказываются более или менее дефектными, и, наконец, возникает безглазый вид. В современном цивилизованном обществе небольшие дефекты зрительной системы не ставят их носителей в невыгодное положение перед отбором, тогда как в прошлые периоды развития человечества совершенство зрительной системы давало очевидные преимущества для выживания индивидов и их потомства. В настоящее время наблюдается значительное увеличению изменчивости зрительной системы человека: такие состояния, как близорукость, дальнозоркость, астигматизм, нарушения световосприятия встречаются чаще, чем в примитивных популяциях, которые до недавнего времени жили в условиях сурового отбора. Патогенные последствия указанной тенденции неочевидны, и их трудно прогнозировать, особенно в связи с возможностями современной (и в еще большей степени будущей) медицины по эффективной коррекции зрительных дефектов.

Другим примером могут служить врожденные аномалии развития, которые эффективно корригируются хирургическими методами лечения. Так, в прошлом дети с расщелинами неба и губы находились под действием довольно сильного естественного отбора. В настоящее время вследствие эффективного хирургического лечения такие дети без труда выживают и в будущем имеют детей. Аналогичные тенденции характерны для врожденных пороков сердца и желудочно-кишечного тракта. Наиболее опасные последствия для человечества может иметь медленное повреждение иммунной системы. До недавнего времени высокая смертность среди младенцев и детей была обусловлена главным образом инфекционными заболеваниями. Сложная система обнаружения и уничтожения инфекционных агентов эволюционировала под влиянием сильного отбора. Известно множество генетических дефектов, которые снижают эффективность иммунной системы. Раньше такие дефекты приводили к смерти индивидов от инфекции; теперь при наличии мощной антибактериальной терапии многие из них выживают и дают потомство. В результате на протяжении ряда поколений может иметь место функциональная деградация иммунной системы и связанные с ней неблагоприятные последствия в виде снижения устойчивости к инфекционным воздействиям и возможное возрастание частоты новообразований. Современное постиндустриальное общество обеспечивает возможности для выживания и размножения индивидов с маргинальным поведением, а также со слабой степенью умственной отсталости, генетическая обусловленность которых в настоящее время признается большинством ученых. В будущем указанная тенденция может иметь весьма негативное влияние на течение социального, культурного и научного прогресса даже в наиболее развитых странах мира.

Кроме болезнетворных генов обнаружены еще некоторые гены, имеющие прямое отношение к здоровью человека. Выяснилось, что существуют гены, обуславливающие предрасположенность к развитию профессиональных заболеваний на вредных производствах. Так, на асбестовых производствах одни люди болеют и умирают от асбестоза, а другие устойчивы к нему. В будущем возможно создание специальной генетической службы, которая будет давать рекомендации по поводу возможной профессиональной деятельности с точки зрения предрасположенности к профессиональным заболеваниям.

Оказалось, что предрасположенность к алкоголизму или наркомании тоже может иметь генетическую основу. Открыто уже семь генов, повреждения которых связаны с возникновением зависимости от химических веществ. Из тканей больных алкоголизмом был выделен мутантный ген, который приводит к дефектам клеточных рецепторов дофамина — вещества, играющего ключевую роль в работе центров удовольствия мозга. Недостаток дофамина или дефекты его рецепторов напрямую связаны с развитием алкоголизма. В четвертой хромосоме обнаружен ген, мутации которого приводят к развитию раннего алкоголизма и уже в раннем детстве проявляются в виде повышенной подвижности ребенка и дефицита внимания.

Выяснилось также, что разные аллели одного гена могут обуславливать разные реакции людей на лекарственные препараты. Фармацевтические компании планируют использовать эти данные для производства определенных лекарств, предназначенных различным группам пациентов. Это поможет устранить побочные реакции от лекарств, точнее, понять механизм их действия, снизить миллионные затраты. Целая новая отрасль — фармакогенетика — изучает, как те или иные особенности строения ДНК могут ослабить или усилить воздействие лекарств.

Расшифровка геномов бактерий позволяет создавать новые действенные и безвредные вакцины и качественные диагностические препараты.

Случайные флуктуации частоты генов (дрейф генов) могут привести к заметным генетическим различиям между субпопуляциями при условии, что эти популяции почти полностью изолированы друг от друга, в результате чего поток генов между ними поддерживается на очень низком уровне. Однако в современных популяциях людей наблюдается сильно выраженная тенденция к разрушению изоляции и увеличению числа смешенных браков между членами разных популяций. По-видимому, нет оснований предполагать, что в обозримом будущем эта тенденция сменится на противоположенную, и будут сформированы новые небольшие изолированные группы. Следовательно, в будущем случайные флуктуации будут играть существенно меньшую роль в отличие от бесспорно важной их роли для эволюции человека в прошлом. Если эта тенденция в структуре воспроизведения человека сохранится, нового вида человека не возникнет, так как непременным условием видообразования является репродуктивная изоляция популяционной подгруппы. Все люди, живущие в настоящее время, принадлежат к одному виду Homo sapiens; любые браки между ними дают плодовитых потомков. Вид Homo sapiens разделен на популяции (расы), у которых значительная часть генов общая и которые можно отличать друг от друга по общему генофонду. Главным фактором расогенеза является естественный отбор, обусловливающий адаптацию к различным условиям окружающей среды. Для того, чтобы отбор, приводящий к возникновению генетических различий, был эффективным, необходима значительная репродуктивная изоляция субпопуляций. На протяжении большей части последнего ледникового периода (около 100 000 лет назад) громадная площадь поверхности Земли была покрыта льдом. Гималайские и Алтайские горы с расположенными на них ледниками разделяли евразийский континент на три области, создавая тем самым условия для раздельной эволюции белых на западе, монголоидов на востоке и негроидов на юге. Современные области расселения трех больших рас не совпадают с теми областями, в которых они формировались; это несоответствие может объясняться миграционными процессами. В настоящее время наблюдается очевидная тенденция к смешению различных рас из-за все более увеличивающегося количества межрасовых браков. Возможно, что в будущем это неизбежно приведет к образованию гибридной популяции. Никаких данных в пользу предположения, что смешение рас приведет к каким-либо вредным генетическим последствиям, нет. Наоборот, меньшая гомозиготность расовых гибридов благоприятно сказывается на частоте многих рецессивных заболеваний. Тезис о том, что межрасовое смешение приводит к возникновению гибридной силы и к большему физическому и психическому здоровью требует уточнения на основе обширных многофакторных исследований гибридов и предковых для них популяций при тщательно контролируемых условиях среды.

В настоящее время также интенсивно изучается проблема зависимости способностей и талантов человека от его генов. Главная задача будущих исследований — это изучение однонуклеотидных вариаций ДНК в клетках разных органов и выявление различий между людьми на генетическом уровне. Это позволит создавать генные портреты людей и, как следствие, эффективнее лечить болезни, оценивать способности и возможности каждого человека, выявлять различия между популяциями, оценивать степень приспособленности конкретного человека к той или иной экологической обстановке и т. д.

Таким образом, на основе вышеизложенного можно предположить, что общий состав генов человечества в будущем будет похож на тот, который существует в настоящее время. Сохранится, вероятно, тенденция к уменьшению расовых и этнических различий. Могут стать редкостью люди с аутосомными аберрациями. Вследствие терапевтического, хирургического лечения и других факторов, ведущих к ослаблению отбора, увеличится число заболевания, вызываемых полигенными факторами. Указанное может явиться одной из важнейших проблем медицины будущего и потребует разработки принципиально новых подходов к лечению и профилактике подобных заболеваний.

К тому же совершенно необходимо, чтобы и каждый отдельный человек, и общество в целом не только осмыслили изменения, вызванные открытиями в области генетики, но и добились создания законодательных и социальных условий, гарантирующих, что эти открытия не будут использованы во вред всем нам.