Эндогенные факторы эффективности лекарств

Характеристики больного, влияющие на эффективность лекарств, включают в себя следующие основные моменты.

Возраст;

пол;

индивидуальные особенности генотипа;

особенности функционирования организма, связанные с образом жизни (острые и хронические заболевания, функциональное состояние различных систем и др.).

Возраст

У детей масса тела меньше, чем у взрослых, поэтому терапевтическая и токсическая концентрации в организме достигаются при применении меньших доз. Высшие разовые и высшие суточные дозы ядовитых и сильнодействующих веществ для детей различного возраста законодательно закреплены в Государственной фармакопее. Имеется специальная таблица для перевода взрослых доз в детские.

Табл. 1 Таблица возрастных доз

Настоящая таблица является лишь грубым отражением влияния возраста на дозу. Для отдельных препаратов, использующихся в педиатрической практике, разработаны свои таблицы, в которых расчет производится не только на год жизни ребенка, но и на килограмм массы тела или на единицу площади поверхности тела. Чаще всего такой расчет оказывается более точным.

Наряду с меньшим объемом распределения вещества имеются и возрастные особенности чувствительности. Ряд лекарственных веществ, таких как наркотические анальгетики и другие средства, угнетающие центральную нервную систему, оказывают на детей более сильное влияние, чем на взрослых, даже при расчете на килограмм массы тела. Это связывают с большей чувствительностью дыхательного центра к различным влияниям и, вследствие этого, с бульшим риском остановки дыхания. Чувствительность для других лекарственных веществ, например, для сердечных гликозидов, у детей, напротив, слабее, чем у взрослых.

Пол и индивидуальные особенности генотипа

Гендерные различия наиболее наглядно проявляются на примере половых гормонов, а также при анализе влияния лекарств на специфические половые функции. В других случаях это менее показательно, однако можно считать установленным, что пристрастие к таким веществам как никотин, алкоголь у женщин развивается раньше, чем у мужчин.

Индивидуальная чувствительность к лекарственному веществу не может быть определена заранее. Она зависит от очень многих факторов и поэтому подчиняется статистическим законам. В популяции чувствительность к лекарствам в целом распределяется по закону Гаусса. Она колеблется около среднего значения, причем, чем больше отклонения от среднего в бульшую или меньшую сторону, тем реже они встречаются в популяции. Существенные отклонения встречаются примерно в 5% случаев каждое. Индивидуальная повышенная чувствительность называется идиосинкразией, (см. Неблагоприятные виды действия лекарств на больного), а индивидуальная пониженная чувствительность — первичной (врожденной) резистентностью.

Фармакогенетика — раздел фармакологии, изучающий взаимодействие эффектов фармакологических препаратов и генотипа организма.

Фармакогенетические исследования развиваются в двух направлениях: изучение индивидуальных особенностей фармакодинамики и фармакокинетики, связанных с генотипом, и выявление нежелательных изменений генотипа под действием лекарств (мутагенное и канцерогенное действие). Сейчас нас интересует первое направление, на втором мы остановимся ниже.

Известно, что активность различных ферментов в тканях человеческого организма во многом определяется генотипом. В свою очередь, активность ферментов важна как для метаболизма лекарств (фармакокинетика), так и для их механизма действия (фармакодинамика).

Энзимопатия — состояние организма, связанное с недостаточным содержанием или отсутствием какого-либо фермента, обусловленным генетическими факторами.

Некоторые энзимопатии описаны и хорошо изучены. Они передаются по наследству, часто имеют связь с какой-то территорией, расой или национальностью. В качестве примера можно привести распространенный от средиземноморья до южного Китая наследственный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, называемый также фавизмом. Эта энзимопатия через энергетический обмен приводит к недостаточности глутатионредуктазы, входящей в состав антиоксидантной системы, стабилизирующей цитоплазматические мембраны. В этих условиях лекарственные препараты, обладающие окислительными свойствами (сульфаниламиды, салицилаты, противомалярийные препараты), попадая в кровь, вызывают гемолиз вплоть до гемолитической анемии.

Недостаточность уридиндифосфоглюкуронаттрансферазы (УДФГТ), необходимой для глюкуронидизации билирубина и некоторых лекарств (эстрогены, глюкокортикоиды, некоторые сульфаниламиды, парацетамол и др.), приводит к повышению непрямого билирубина и возникновению желтухи при приеме вышеперечисленных лекарств.

Недостаточность бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) проявляется в удлинении эффектов препаратов, разрушающихся этим ферментом. Наиболее наглядным эффектом при недостаточности псевдохолинэстеразы является удлинение действия деполяризующего миорелаксанта дитилина. Обычно дитилин действует около 10₁₅ минут, после чего налаживается самостоятельное дыхание. При описываемой энзимопатии препарат очень долго находится в крови, и после короткой операции больной может придти в сознание, но несколько часов быть не в состоянии пошевелиться и даже сделать вдох без аппарата искусственной вентиляции легких. Для борьбы с таким состоянием используют экстренное переливание свежей цитратной крови, содержащей псевдохолинэстеразу.

Вышеописанные энзимопатии являются латентными. Они проявляются лишь после применения лекарственных препаратов и не могут быть определены заранее без специальных исследований. Обычно их обнаруживают лишь при первом применении соответствующего лекарственного вещества. Так как без химического (лекарственного) воздействия никаких патологических проявлений не возникает, подобную энзимопатию нельзя считать заболеванием, но желательно учитывать при назначении лекарств.

Особенно наглядно это положение проявляется в случаях существенных колебаний активности ферментов в пределах нормальных величин. Так, среди здоровых людей имеется две генетические субпопуляции, различающихся по скорости ацетилирования различных субстратов: так называемые «медленные ацетиляторы» и «быстрые ацетиляторы». Оба варианта следует признать нормальными, однако продолжительность действия лекарств, подвергающихся ацетилированию (некоторые сульфаниламиды, изониазид и др.), может различаться у них в несколько раз, что следует учитывать при назначении этих лекарств.