Пластичность синапсов: гомосинаптическая и гетеросинаптическая модуляция, потенциация, облегчение, отдача, пространственная и временная суммация

Пластичность — это способность объекта (например, синапса) изменять свою структуру и свойства под влиянием предыдущей деятельности так, что изменяется его последующая деятельность.

Пластичность синапсов — это способность синапсов под влиянием своей деятельности изменять свою структуру, свойства и последующую деятельность, т. е. способность перестраиваться под влиянием нагрузки.

Пластичность — это важнейшее свойство живых образований, которое принципиально отличает их от существующих технических устройств. Важнейшим механизмом пластичности является фосфорилирование белков, которое осуществляют специальные ферменты — киназы. Киназы (протеинкиназы) прицепляют к белкам ионных каналов фосфаты от АТФ — и от этого ионные каналы меняют свои свойства. Следовательно, меняется проницаемость синаптической мембраны для ионов и синапс начинает работать по-другому, не так, как прежде. Например, ионные каналы могут от этого фосфорилирования перейти в открытое состояние и тогда синапс будет сильнее деполяризоваться и будет находиться постоянно в состоянии повышенного возбуждения и повышенной возбудимости. Иными словами, спинапс изменится, а это и есть проявление пластичности.

С помощью разных вариантов стимуляции можно как усиливать, так и ослаблять одни и те же синапсы.

Пластичность синапсов обеспечивает важнейшие физиологические процессы нервной системы:

• 1. Научение.
• 2. Память.
• 3. Выработку рефлексов.
• 4. Доминанту.

Именно за счёт своей пластичности синапсы могут «учиться» и переходить в более возбуждённое состояние (сенситизация) или в более заторможенное (привыкание).

Пространственная и временная суммация основана на свойстве каждого нейрона в центре к суммации как возбуждения, так и торможения. Поскольку каждый нервный центр имеет много параллельно расположенных афферентных или входных волокон от рецептивного поля рефлекса, слабые раздражения нескольких участков рецептивного поля, в отдельности не способные реализовать рефлекс, вызывают в нейронах центра несколько ВПСП, которые суммируются, приводя к формированию на мембране нервной клетки потенциалов действия, распространяющихся по эфферентным проводникам, вызывая рефлекторную реакцию. Это явление называют пространственной суммацией. При увеличении частоты афферентных сигналов в единицу времени амплитуда ВПСП нарастает до критического уровня из-за повышения эффективности синаптического проведения, что также вызывает возбуждение нейронов и рефлекторный ответ на слабые частые раздражения. Это явление называют временной суммацией;

Пластичность нервных центров — способность перестраивать функциональные свойства для более эффективной регуляции функций, осуществления новых, ранее несвойственных этому центру рефлексов или восстановления функций после повреждения части нейронов центра. Пластичность обеспечивает изменение эффективности и направленности связей между нервными клетками, является рабочим механизмом обучения. В основе пластичности лежат функциональные особенности синапсов и мембран нейронов («тренировка» синапсов, посттетаническая потенциация, периодичность функционирования синапсов и нейронов, пространственная и временная суммация постсинаптических потенциалов), а также наличие многочисленных дублирующих систем нейронов и нервных волокон;

Совершенно очевидно, что можно выделить две группы синаптических механизмов, ответственные за изменения эффективности синаптической передачи: пресинаптические и постсинаптические. В первом случае эффективность синаптической передачи может зависеть от количества медиатора, высвобождаемого пресинаптическими окончаниями в ответ на поступление в них ПД. Во втором случае могут происходить какие-то изменения постсинаптических структур, при которых меняется степень деполяризации в ответ на действие определенного количества медиатора. О постсинаптической пластичности известно сравнительно мало, хотя в некоторых тканях она и была обнаружена. Поэтому мы ограничимся лишь обсуждением пресинаптических механизмов пластичности.

Существуют две основные группы пресинаптических механизмов, которые могут приводить к изменениям эффективности синаптической передачи. В первом случае изменения свойств пресинаптического окончания возникают в связи с его собственной активностью, если эта активность высока; подобные изменения обычно бывают кратковременными. Такие механизмы носят общее название гомосинаптической модуляции. Во втором случае свойства пресинаптических окончаний изменяются под действием модулятора, высвобождаемого другим, тесно прилегающим нервным окончанием. Подобные сдвиги обычно бывают более долговременными. Механизмы такого рода называются гетеросинаптической модуляцией.

Гомосинаптическая модуляция Облегчение Изменение эффективности синаптической передачи, происходящее при высокой активности синапса, можно пронаблюдать в следующем опыте. Представим себе, что мы осуществляем микроэлектродное отведение от области частично кураризованной концевой пластинки скелетной мышцы лягушки и подаем на двигательное волокно два стимула, причем второй из этих стимулов следует за первым через различные промежутки времени (рис. 6−42). Если второй постсинаптический потенциал возникает до окончания первого, то эти потенциалы будут, естественно, суммироваться; однако амплитуда этого второго потенциала будет больше, чем должно было бы быть в результате простой суммации. Если второй постсинаптический потенциал возникает вскоре после окончания первого, его величина будет больше, чем первого. В двигательной концевой пластинке это явление, получившее название синаптического облегчения, длится 100−200 мс.

По имеющимся данным облегчение обусловлено скорее всего тем, что поступление в пресинаптическое волокно первого импульса сопровождается повышением в нем концентрации свободных ионов Са2+, которое сохраняется непродолжительное время. В результате, когда в волокно поступает второй импульс и тоже вызывает увеличение [Ca2+]i, эта новая «порция» ионов Са2+ суммируется с тем количеством этих ионов, которое осталось от первого возбуждения. Поскольку же выделение медиатора связано степенной зависимостью с внутриклеточной концентрацией Са2+ в области пресинаптических участков высвобождения этого медиатора (разд. 6.8.2), небольшое повышение [Са2+]i приводит к существенному увеличению количества медиатора, высвобождаемого в ответ на второй импульс. Экспериментальное подтверждение этой гипотезы было получено Бернардом Катцем и Рикардо Миледи (1968). Эти исследователи подводили микроэлектрод как можно ближе к области двигательной концевой пластинки мышцы лягушки, погруженной в бескальциевый раствор Рингера, и через этот микроэлектрод посылали «залпы» Са2+ (рис. 6−43, А). Оказалось, что ПКП возникает лишь тогда, когда ко времени прихода в пресинаптическое окончание импульса во внеклеточной среде имеются ионы Са2+ (рис. 6−43, Б, В). Катц и Миледи обнаружили также, что облегчение постсинаптического потенциала в ответ на второй стимул было более выраженным, если Са2+ подавался из микроэлектрода во внеклеточную среду одновременно с поступлением первого ПД (рис. 6−43, Д). Если первый кальциевый залп подавался после поступления первого импульса в окончание, существенного облегчения не наблюдалось (рис. 6−43, Г). Значит, для того чтобы произошло облегчение, к моменту прихода импульса в пресинаптическое волокно в среде должен содержаться кальций, который может войти в это волокно. Как мы уже говорили, по-видимому, некоторая часть ионов Са2+, вошедших в волокно при возбуждении, остается в нем и суммируется с тем количеством кальция, который поступает в ответ на второй импульс. В результате концентрация Са2+ в волокне увеличивается, высвобождается больше медиатора, а следовательно, повышается постсинаптический потенциал.

Рис. 6.43 Зависимость синаптического облегчения от наличия во внеклеточной среде ионов кальция к моменту поступления в пресинаптическое волокно первого ПД. А. Схема опыта по кратковременному повышению концентрации Са2+ в области концевой пластинки. Б.-Д. Черные прямоугольники соответствуют времени импульсного введения кальция. Видно, что облегчение происходит лишь в том случае, когда кальций присутствует к моменту поступления первого ПД в пресинаптическое волокно. (Katz, Miledi, 1968.)

Посттетаническая потенциация Если подвергать двигательный аксон лягушки тетаническому, т. е. высокочастотному, раздражению, то синаптическое проведение в нервно-мышечном соединении после такого раздражения будет сначала подавлено, но затем тестирующие стимулы, подводимые через различные промежутки времени, будут потенцироваться (т. е. амплитуда ответов будет увеличиваться). Такаяпотенциация длится до нескольких минут (рис. 6−44). Это еще один пример того, как при высокой активности синапса происходят изменения эффективности синаптического проведения на пресинаптическом уровне. Посттетаническаяпотенциация в той или иной форме встречается и в других синапсах. На рис. 6−44, А приведены ПКП, для инициации которых вначале использовали низкочастотное раздражение (один стимул через каждые 30 с). Затем частоту раздражений в течение 20 с увеличили до 50 в секунду и далее снова подавали несколько тестирующих стимулов с интервалами в 30 с. В растворе Рингера с нормальным содержанием кальция после тетанизирующего раздражения сначала возникала посттетаническая депрессия ПКП. Вслед за этой депрессией наблюдалось быстрое увеличение амплитуды ПКП-посттетаническая потенциация. Величина ПКП возвращалась к исходному уровню примерно через 10 мин. В растворе Рингера с пониженной концентрацией кальция (рис. 6−44, Б) депрессия не развивалась, а посттетаническая потенциация прекращалась раньше.

Эти данные были объяснены следующим образом. При высокочастотном раздражении в условиях нормального содержания кальция во внеклеточной среде (рис. 6−44, А) кванты медиатора выделяются быстрее, чем вырабатываются, поэтому непосредственно после такой стимуляции уменьшается количество медиатора, высвобождающегося в ответ на раздражение. Далее медиатор снова образуется, и посттетаническая депрессия прекращается. Кроме того, во время тетанизирующего раздражения Са2+, входящий в окончание при его возбуждении, накапливается в нем и занимает соответствующие места связывания; в дальнейшем он постепенно выводится с помощью активного транспорта. Считается, что посттетаническаяпотенциация и ее медленный спад обусловлены именно таким повышением и последующим снижением внутриклеточной концентрации кальция. В растворе Рингера с низким содержанием Са2+ (рис. 6−44, Б) количество этих ионов в окончании снижается, и поэтому уменьшается число выделяющихся синаптических пузырьков; в связи с этим запасы медиатора истощаются в меньшей степени. В результате посттетаническая депрессия не возникает, а посттетаническая потенциация достигает такой же величины, как и при нормальном содержании кальция, однако она быстрее спадает — возможно, из-за того, что кальций выкачивается из окончания быстрее, поскольку его содержание во внеклеточной среде понижено.

Рис. 6.44 Посттетаническая депрессия и посттетаническая потенциация ПКП лягушки. Для того чтобы снизить амплитуду постсинаптических потенциалов и избежать генерации ПД, использовался кураре, А. В растворе Рингера с нормальной концентрацией Са2+ (1,8 мМ) после высокочастотной стимуляции двигательного нерва сначала наблюдается депрессия ПКП, а затем — задержанная потенциация. Б. Когда концентрация Са2+ во внеклеточной среде снижается до 0,225 мМ, наблюдается лишь потенциация. (Rosenthal, 1969.)

Гетеросинаптическая модуляция В некоторых синапсах на выделение медиатора из пресинаптических окончаний под действием ПД влияют естественные нейрогуморальные агенты (нейромедиаторы или нейрогормоны). К этим так называемым модуляторам относятся серотонин (у моллюсков и позвоночных), октопамин (у насекомых), норадреналин и г-аминомасляная кислота (ГАМК) (у позвоночных).

Кроме того, было показано, что для нервных клеток позвоночных роль модуляторов могут играть некоторые опиаты (например, эндорфин) и эндогенныйопиоидэнкефалин. Полагают, что, когда эти вещества попадают в кровоток или высвобождаются нервными окончаниями вблизи синапса, они в естественных условиях могут модулировать выделение медиатора из пресинаптических окончаний. В случае если они выделяются рядом с пресинаптическим окончанием, говорят о гетеросинаптическом действием, поскольку при этом проведение через синапс изменяется под действием добавочного (третьего) нейрона, из которого выделяется модулятор, изменяющий количество высвобождаемого из пресинаптического окончания медиатора. В качестве уже знакомого нам примера гетеросинаптического влияния можно привести пресинаптическое торможение (разд. 6.6.6), при котором снижается количество выделяемого медиатора. В тех же случаях, когда, напротив, количество медиатора возрастает, говорят о гетеросинаптическом облегчении.

В работах по исследованию механизма синаптической модуляции были получены данные о том, что модуляторы влияют на количество ионов кальция, входящее в нервные окончания в ответ на ПД. Часто синаптические модуляторы не вызывают непосредственно открывание (или закрывание) каких-либо каналов. В типичном случае они влияют (т.е. оказывают модулирующее действие) на реакцию каких-то каналов на другие агенты. Так, модуляторы, как правило, увеличивают или снижают ток, текущий через популяцию пресинаптических каналов, активируемых потенциалом действия. В обычном случае этот механизм опосредуется системой внутриклеточных посредников, влияющих на ионные каналы. Что же касается «классических» медиаторов, то они являются своего рода химическими стимуляторами, непосредственно вызывающими открывание мембранных каналов.

Лучше всего изучена гетеросинаптическая модуляция в синапсах брюхоногого моллюска морского зайца, или аплизии (Aplysiacalifornica) (см. рис. 8−4). Это животное широко используется в опытах по изучению пластичности нервных структур. Эрик Кэндел и его сотрудники обнаружили, что проведение возбуждения между некоторыми идентифицированными нейронами ЦНС аплизии усиливается в ходе сенситизации (разд. 8.8). Это усиление оказалось обусловленным гетеросинаптическим облегчением выделения медиатора под действием модулятора, высвобождаемого в области синапса (рис. 6−45, А, Б). Полагают, что этот модулятор влияет на пресинаптические окончания путем повышения концентрации в них внутриклеточного посредника — циклического аденозин-3', 5'-монофосфата (сАМР, разд. 9.2.1). Показано, что этот посредник влияет на открывание особого калиевого канала — так называемого канала S. Конкретный механизм заключается в том, что при повышении уровня сАМР в пресинаптическом нейроне эти каналы закрываются и вероятность их открывания при данном значении мембранного потенциала снижается (рис. 6−45, В). Поскольку же калий, выходящий через S-канал, по-видимому, участвует в фазе реполяризации ПД, закрывание этих каналов приведет к «удлинению» потенциала действия в пресинаптическом окончании, и в результате через потенциалзависимые кальциевые каналы в это окончание входит больше ионов Са2+ (рис. 6−45, Г). Считается, что такое опосредованное увеличение времени входа Са2+ служит основной причиной повышения количества высвобождаемого медиатора при гетеросинаптическом облегчении в данном синапсе.

Рис. 6.45 Гетеросинаптическое облегчение у аплизии.

А. Схема нейронных связей, благодаря которым проведение в возбуждающем синапсе между сенсорным нейроном (СН) и мотонейроном (МН) модулируется третьим, облегчающим интернейроном (ОИ). Б. ПД, возникающий в сенсорном нейроне (верхние кривые), вызывает возбуждающий постсинаптический потенциал в мотонейроне (нижние кривые). При возбуждении облегчающего интернейрона длительность ПД в сенсорном нейроне увеличивается и наступает облегчение проведения, о чем свидетельствует повышенная реакция мотонейрона. (Kandelelal., 1983.) В. После введения в сенсорные нейроны сАМР активность калиевых S-каналов (регистрируемая методом локальной фиксации на сенсорном нейроне) снижается. Г. Полагают, что модулятор, выделяющийся облегчающим интернейроном, связывается с рецепторами на сенсорном нейроне, и это приводит к повышению содержания в этом нейроне с AMР. В результате этого снижается число калиевых S-каналов, открывающихся в ответ на потенциал действия, и ПД удлиняется. При этом кальциевые каналы в окончаниях чувствительных нейронов остаются открытыми в течение более продолжительного времени и, следовательно, приток Са2+ в эти окончания увеличивается. Это и приводит к облегчению проведения.