Морские природные соединения. 
Путь к новым лекарственным препаратам

Главными биологическими источниками природных соединений долгое время являлись высшие наземные растения и почвенные микроорганизмы, а после изобретения и широкого распространения легководолазной техники ими стали и разнообразные морские организмы. Изучение морских организмов заметно расширило число известных природных соединений. В самом деле, если общее число изученных природных соединений, по-видимому, не превышает 120−150 тыс., а по оценкам многих специалистов — существенно ниже этой цифры, то в морских организмах было открыто около 20 тыс. таких веществ.

В 1951 г. Вернер Бергман сообщил о выделении из губок Cryptotethia crypta, собранных у побережья Флориды, необычных нуклеозидов (спонготимидин и спонгоуридин, а затем и ряда других), содержащих арабинозные остатки вместо рибозных или дезоксирибозных, как в большинстве соединений этого класса. Эти работы стимулировали появление в фармакологии концепции антиметаболитов. Антиметаболитами стали называть активные субстанции лекарств, имеющие не только значительное сходство с метаболитами человека, но и существенные структурные различия. Антиметаболиты включаются в биосинтез тех или иных биополимеров, чаще всего ДНК, и тормозят его, проявляя противоопухолевые и противовирусные свойства.

После открытия Бергмана были разработаны два арабинонуклеозидных медицинских препарата: арабиноаденин («Аra-A», «Видарабин») и арабиноцитозин («Аra-C», «Цитарабин»), которые на протяжении десятков лет применяются в клинической практике в качестве противоопухолевых и противовирусных лекарств. Еще несколько лекарств нуклеозидной природы («Азидотимидин», «Ацикловир» и др.) отличаются от «обычных» нуклеозидов другими структурными особенностями.

Однако дальнейшая разработка противоопухолевых лекарств на основе морских природных соединений шла не так успешно. И дело не в том, что не было найдено соединений с высокими противоопухолевыми активностями. Наоборот, в некоторых морских беспозвоночных были обнаружены минорные вторичные метаболиты, обладающие экстремально высокой токсичностью для опухолевых клеток. По своей цитотоксичности они в сотни-тысячи раз превосходят большинство из ныне применяемых противоопухолевых лекарств. Например, спонгистатин, из морских тропических губок — самое активное из всех природных и синтетических соединений, найденное за всю историю изучения противоопухолевых веществ в Национальном институте рака (США). Его присутствие в одной из губок сначала обнаружили по биологической активности соответствующих экстрактов, но само это соединение долго не могли выделить в количествах, необходимых для структурного изучения.

Ингибирующая доза, вызывающая 50%-ную гибель опухолевых клеток (IC₅₀), была равна 10^-10 М (в отношении клеток рака прямой кишки) и 10^-12 М (в отношении клеток рака молочной железы). В опытах на животных, имеющих смертельные злокачественные опухоли, при введении спонгистатина в дозе 25 мкг/кг наблюдали их 70%-ное выживание.

Всего же было найдено несколько десятков экстремально токсичных для опухолевых клеток морских метаболитов. Очень важно, что многие из них относятся к принципиально новым структурным сериям противоопухолевых веществ, что открывает хорошие перспективы для синтетического моделирования. До открытия этих веществ все применяемые в химиотерапии природные соединения относились не более чем к 4−5 структурным типам.

В то же время создание на основе морских природных соединений медицинских препаратов нового поколения тормозится рядом осложняющих моментов. Во-первых, такие вещества часто труднодоступны. Достаточные для широкого использования количества невозможно получить из самих морских организмов, так как их продуценты, как правило, являются редкими и рассеянными видами, а способы марикультивирования таких биологических объектов в большинстве случае не разработаны. Экономически приемлемые синтезы для большинства этих веществ также до сих пор не созданы из-за сложности их структур и обилия в них асимметрических центров. Во-вторых, не всегда эти высокотоксичные для опухолевых клеток соединения показывают хорошую противоопухолевую активность на животных и людях. Наконец, в-третьих, некоторые из них обладают побочными эффектами, в т. ч. вызывают поражения почек или других органов и систем, что исключает их клиническое применение.

Тем не менее недавно была успешно завершена разработка еще одного противоопухолевого лекарства морского происхождения. В конце 2007 года препарат «Трабектидин» («Джонделис») был разрешен к применению в странах Европейского союза для лечения сарком мягких тканей. Токсичная концентрация (IС₅₀) этого вещества для опухолевых клеток L-1210 была очень низкой (0.5 нг/мл), а в микрограммовых дозах (на кг веса подопытных животных) оно показывало высокую противоопухолевую активность на различных моделях мышиного рака.

Механизм биологического действия активной субстанции «Трабектидина» — эктейнасцидина-743 — на опухолевые клетки связан с его способностью проникать в малую бороздку ДНК и алкилировать остатки гуанозина. Кроме того, он вызывает программируемую гибель (апоптоз) опухолевых клеток и усиливает противоопухолевое действие ряда известных лекарств («Доксорубацина», «Паклитакселя» (таксола) и др.). Хотя препарат разрешен пока только для лечения сарком мягких тканей, в процессе его клинических испытаний были получены замечательные результаты и при лечении некоторых других видов злокачественных опухолей.

Ряд других морских природных соединений с экстремально высокой противоопухолевой активностью, во многих случаях сравнимой с активностью спонгистатина и эктейнасцидина, изучаются сейчас в качестве потенциальных противоопухолевых лекарств и находятся на разных стадиях клинического и доклинического тестирования.

Например, бриостатин-1, 26-членный макроциклический лактон из мшанки Begula neritina, распространенного в Мировом океане обрастателя доков и пирсов, был выделен группой Петита из Университета штата Аризона после ряда повторных сборов биологического материала. Его структуру установили с помощью рентгеноструктурного анализа. Соединение имеет 11 асимметрических центров и вряд ли в ближайшие годы может быть получено с приемлемым выходом путем органического синтеза. Показано, что это вещество является модулятором протеинкиназы С, иммуностимулятором и индуцирует клеточную дифференциацию. Оно усиливает противоопухолевое действие ряда лекарств, но вызывает в качестве побочного эффекта миалгию.

В России были выделены алкалоиды из асцидий поликарпин и варацин С, обладающие высокой токсичностью в отношении опухолевых клеток, причем варацин С превосходит по своей цитотоксичности известный «Доксорубицин» и более активно в кислотной среде, с чем связана некоторая его избирательность в отношении опухолей по сравнению с нормальными тканями. В самом деле, известно, что многие опухоли подкисляют себя из-за повышенного гликолиза.